Beneficiile sunt mai mult decât importante dacă luăm în calcul și faptul că fiecare dintre noi poate fi purtătorul a cel puțin o boală cu transmitere genetică. Mai mult, prin adaptarea medicației la profilul genetic al individului, medicul genetician în colaborare cu medicii din alte specialități contribuie esențial la terapie, estimează prognosticul și riscul de apariție a unor boli grave. Genetica medicală răspunde la cele mai complexe și punctuale întrebări și oferă răspunsuri, uneori, chiar înainte ca întrebările să fie puse.
Despre rolul pe care-l are medicul genetician pentru clarificarea și rezolvarea unor aspecte care țin de infertilitatea umană, menopauză și menopauza precoce, dar nu numai, a oferit explicații și sfaturi dr. Flavia Haradja, medic primar genetică medicală, în interviul de mai jos.
Sunt multiple cauze care duc la infertilitate, dar printre acestea se numără și sunt menționate din ce în mai frecvent și cele genetice. Ce este infertilitatea genetică?
Dr. Flavia Haradja: Cauzele infertilității umane se împart aproximativ egal între sexe și sunt cel mai frecvent de natură funcțională. Asta înseamnă că există o patologie a aparatului reproducător, dintr-o cauză care apare pe parcursul vieții, la unul sau la ambii parteneri. Există însă și factori care duc la infertilitate, pe care fie îi moștenim de la părinți, bunici fie apar în viața intrauterină și pe care îi avem din momentul în care venim pe lume.
Statistica arată că un cuplu din cinci suferă de infertilitate. Este mult. Cifrele te pot induce în eroare în a percepe impactul, dar unul din cinci înseamnă 20 de cupluri din 100, adică un procent care variază între 17 și 20% din populația adultă. Și spun suferă, pentru că infertilitatea este asimilată unei afecțiuni. În 35% dintre cazuri este vorba despre o infertilitate cumulată a cuplului, adică și el și ea au probleme de fertilitate. În 37% dintre cauze este o problemă feminină, iar în 28% una masculină. Restul procentelor sunt ocupate de infertilitatea de cauză neprecizată când analizele sunt bune, dar copilul se lasă așteptat.
La aceste date se mai adaugă și faptul că un caz din 10 de infertilitate feminină are origine genetică care poate înseamna disfuncții ovariene și anomalii cromozomiale. În cazul bărbaților infertilitatea genetică apare la un caz din 7, ca urmare a anomaliilor cromozomului Y sau sub forma sindroamelor Klinefelter, Chapelle, Kalman și altele.
Infertilitatea masculină din cauze genetice este mai puțin cunoscută și mai puțin înțeleasă. Apare de multe ori asociată cu mutații care produc fibroza chistică sau absența vaselor deferente, care afectează fluxul spermatic sau duc la azoospermie, respectiv lipsa spermatozoizilor din spermă, patologie asociată uneori cu prezența unui cromozom X în plus sau cu absența acestuia.
În funcție de cauza genetică,se caută soluții pentru ajuta cuplu să aibe un copil. Uneori cuplul cu o astfel de problemă trebuie să apeleze la ovocite sau spermatozoizi donați și are nevoie de parcurgerea procedurilor de fertilizare în vitro, dacă din punct de vedere fiziologic organismul feminin este capabil să poarte o sarcină.
Care sunt principalele cauze care duc la infertilitate feminină din punct de vedere genetic?
Dr. Flavia Haradja: Infertilitatea feminină are o multitudine de cauze, care implică disfuncții sau patologii ale aparatului reproducător. Unele dintre acestea pot fi provocate sau influențate de factori genetici. Sindromul ovarelor polichistice, deși nu este complet determinat genetic, are o importantă componentă ereditară și este una dintre cele mai comune cauze de infertilitate la femei. Se asociază cu dezechilibre hormonale, cum ar fi niveluri crescute de androgeni, insulino-rezistență și cicluri menstruale neregulate.
Dintre anomaliile cromozomiale de număr, sindromul Turner, o condiție în care femeia are un singur cromozom X sau sindromul Triplo X, când există un cromozom X suplimentar, duc la infertilitate genetică. Alteori, cînd acest cromozom X poartă permutații ale sindromului de X fragil, poate fi vorba de o infertilitate/subfertilitate ce poate duce la nașterea unui copil cu retard mental. Există o legătură directă între calitatea funcției ovariene, de care depinde fundamental fertilitatea feminină, gena nucleoproteidei mesagerului X fragil 1 (FMR1) și vârsta la care apare menopauza. Circa 20% dintre femeile afectate au cicluri menstruale neregulate cu menopauză precoce și infertilitate, iar toate acestea sunt determinate genetic.
Alte cauze genetice ale insuficienței ovariene sunt reprezentate de delețiile, inversiunile și duplicațiile cromozomului X.
Sunt afectate ambele sexe de sindromul de X fragil?
Dr. Flavia Haradja: Da, dar în moduri diferite. În plus, sindromul de X fragil este forma de dizabilitate intelectuală genetică cea mai frecventă după trisomia 21 și poate afecta ambele sexe, pe băieți mai des și mai sever. Simptomatologia care anunță retardul intelectual apare până la vârsta de 2 ani, semnul cel mai clar fiind problemele majore de vorbire.
Dizabilitatea intelectuală poate fi de la foarte gravă la moderată pentru sexul masculin. La sexul feminin este mai puţin severă, unele femei putând avea inteligenţă normală. Printre manifestările neuro-psihice cel mai des întâlnite la pacienţii cu sindrom de X fragil se numără: autismul, deficitul de atenţie și cognitiv, anxietatea socială, agresivitatea și impulsivitatea.
Totodată este principala cauză genetică care duce la insuficiență ovariană primară, hipogonadism. În funcție de patologie, cromozomul X poate lipsi complet, poate fi incomplet sau poate lipsi doar din unele celule, astfel o să varieze și gradul insuficienței ovariene.
Este unul dintre motivele pentru care testarea genetică pentru cromozomul X, prima dată prin efectuarea cariotipului și ulterior prin teste genetice mai amănunțite, ar trebui să fie o recomandare de bază, mai ales pentru femeile care vor să aibă un copil, dacă este identificată insuficiența ovariană. Și atunci când apar simptomele unei menopauze precoce, testarea poate fi necesară mai ales dacă femeia este implicată în proceduri de reproducere asistată.
Lipsa completă a celui de al doilea cromozom X descrie sindromul Turner și este cea mai frecventă anomalie cromozomială la om. Apare la 1,5% dintre concepții, este cauza a 10% dintre avorturile spontane și este prezent la una din 2500 de nașteri.
Concret, când este necesară testarea genetică și care sunt simptomele care pot indica o anomalie genetică de tipul cromozomului X fragil?
Dr. Flavia Haradja: Vorbim de un procent care poate varia - între 13 și 26% dintre femeile cu insuficiență ovariană prematură au o anomalie genetică de tipul cromozomului X fragil. Acesta duce la menopauză precoce, dar reprezintă un risc important pentru copiii lor la care poate apărea sindromul de X fragil, adică să aibă copii cu dificultăți de învățare și retard mental.
O femeie diagnosticată cu sindromul ovarului polichistic sau insuficiență ovariană primară, ar trebui testată genetic.Simptomele care indică o posibilă afecțiune sunt tulburările de ciclu menstrual, amenoree secundară sau oligomenoree (cicluri menstruale anormal de rare sau neregulate la femei, cu peste 35 de zile între perioadele menstruale, sângerarea menstruală ușoară sau de durată mai scurtă decât menstruația obișnuită), hirsutism (pilozitate excesivă) sau acnee severă, acumularea de kilograme.
Pentru unele boli genetice, suspicionate în cadrul unui consult genetic și confirmate prin teste specifice, dacă rezultatul este pozitiv, testăm și partenerul. Dacă partenerii sunt purtători sănătoși pentru anumite boli, crește la 25% riscul ca produsul de concepție să fie afectat.
O soluție o reprezintă testele genetice preconcepționale care identifică “compatibilitatea” genetică a partenerilor.
Pentru aceste cupluri testarea genetică a embrionului obținut la fertilizarea in vitro este recomandată, pentru că dacă facem FIV vrem să avem șansele maxime că aducem pe lume un copil sănătos genetic.
Ce este compatibilitatea genetică?
Dr. Flavia Haradja: Compatibilitatea genetică nu se referă la posibilitatea unui cuplu de a procrea și nu are legătură cu fertilitatea, ci la sănătatea copiilor concepuți în acel cuplu. Oricine poate fi purtătorul unei mutații genetice fără să știe, iar în circa 5% dintre cupluri, partenerii au o mutație comună.
Prezența unor mutații comune face posibil ca, prin combinarea materialului genetic, al celor doi, să fie concepuți copii cu boli genetice grave. Cu alte cuvinte, dacă doi parteneri sunt fiecare purtători sănătoși ai unor mutații care nu le afectează sănătatea, este posibil ca unii dintre copiii lor sã moștenească o combinație de mutații care să producă o boalã genetică severă. Un copil din 100 este afectat de o boală genetică.
Cele mai frecvente mutații genetice, care nu dau simptome, dar care prin jocul hazardului pot fi transmise copiilor sunt fibroza chistică, dat fiind faptul că un individ din 25 este purtător sănătos, apoi atrofia musculară, boala unde fiecare al 50-lea individ este purtător sănătos, iar polichistoza renală este a treia ca patologie frecventă transmisă ereditar, și unde fiecare al 70-lea individ este purtător sănătos. Printre acestea se află și bolile care duc la pierderea auzului, la sindromul de X fragil, unele forme de talasemie.
Testarea genetică pentru compatibilitate genetică a partenerilor este o recomandare pentru toate cuplurile care au antecedente familiale de boli cu transmitere ereditară, înainte de concepție, este o necesitate pentru procedurile de fertilizare asistată și se face în mod riguros pentru donatorii de material genetic.
Se poate face consiliere genetică și fără testare genetică în prealabil?
Dr. Flavia Haradja: Consilierea genetică se poate face și înainte de testare, și după. Orice investigații genetice încep printr-un dialog în care mergem înapoi în timp să identificăm eventuale patologii ale părinților, bunicilor materni și paterni și ale altor rude de sânge. Cu cât avem date provenite de la mai multe generații cu atât este mai util. Începem mereu printr-un dialog care uneori indică ce categorii de teste genetice sunt necesare. Ulterior după testarea genetică care ne arată clar ce defecte genetice avem, ce riscuri implică acestea, ne concentrăm pe găsirea soluțiilor.
Scopul este acela fie de a aduce pe lume un copil sănătos, fie de a preveni apariția unor boli. Testele genetice pot fi, uneori, greu de dus. Este dificil să afli că ai un risc mare și foarte mare să faci cancer dacă ai mutațiile BRCA, de exemplu, sau că nu poți avea un copil sănătos cu partenerul tău. Depinde foarte mult de modul în care te raportezi, de psihologie. Uneori vrei să știi, alteori alegi să nu cunoști aceste amănunte.
Aș vrea să revenim și la menopauza precoce, în condițiile în care există și aici o importantă componentă genetică. Ce este și cât de gravă este menopauza precoce?
Dr. Flavia Haradja: Poate că nu e corect să spunem gravă, dar complicată și dificilă, da, poate să fie. La aceasta se adaugă și o sumedenie de simptome neplăcute, de regulă mai intense la menopauza precoce decât la cea normală și o serie de riscuri asociate de la cele cardiovasculare la acumularea de kilograme, osteoporoză și o afectare psihică importantă (depresie, anxietate).
Foarte des femeile descoperă că trec prin faza preliminară a menopauzei precoce pentru că vor un copil și nu-l pot obține prin concepție spontană. Testele de laborator arată epuizarea rezervei ovariene sau ovocite de calitate foarte slabă. Pentru ele soluția o reprezintă apelarea la tehnici de reproducere umană asistată.
Fertilitatea naturală, adică posibilitatea de a concepe natural, scade cu vârsta, iar în jurul vârstei de 40 de ani este de 3-4%. E foarte trist, poate fi chiar dramatic, să ai 35-37 de ani și să realizezi, dintr-o dată, că nu mai poți concepe natural. Realitatea pe care o văd eu în cabinetul meu este că numărul femeilor în intervalul de vârstă 30-35 de ani care au probleme în a concepe natural este din ce în ce mai mare. Și nu este vorba doar despre femei, ci despre cupluri.
Vârsta medie pentru menopauză este 51 de ani. Când se instalează natural înainte de 40 vorbim de menopauză precoce. Principala cauză este insuficiența ovariană și este asociată cu un nivel redus de estrogen. Vreau să adaug că nu orice menopauză precoce este un defect genetic, că suntem foarte diferiți și avem particularități unice, fiecare dintre noi. Sunt femei care pot concepe natural la peste 40 de ani și sunt și situații când la 25-30 le este imposibil, iar componenta genetică nu este nici explicația, nici cauza în niciuna dintre situațiile acestea extreme.
Care este vârsta limită până la care se poate face fertilizare în vitro?
Dr. Flavia Haradja: Limita este undeva la 42-43 de ani cu materialul genetic propriu și poate merge până la 48-49 cu material genetic donat. Trebuie bine cântărit raportul beneficii-riscuri, dar și aspectele morale, atunci când intervenim. Când lucrurile decurg natural, spontan, este cu totul altceva. Pe de o parte trebuie să avem un copil sănătos, iar acesta este dezideratul absolut al procedurilor de reproducere umană asistată, pe de alta trebuie să luăm în calcul și vârsta părinților, când copilul va avea 20 de ani, adică aspectele etice, morale.
Tratăm sau nu menopauza? Există ideea că este mai bine să lăsăm natura să-și urmeze cursul și că terapia hormonală de suport nu este o alegere sănătoasă. Ce se întâmplă dacă alegem să nu intervenim?
Dr. Flavia Haradja: Cred că decizia de a trata sau nu menopauza trebuie luată asumat, informat. Poate că acum 50-100 de ani procesul era lăsat să decurgă complet natural, dar medicina a evoluat foarte mult, riscurile tratamentelor s-au redus, concomitent cu mari și foarte mari beneficii. Decizia de a face sau nu un tratament de suport pleacă din informare, din anumite tipare psihologice, uneori chiar din convingeri religioase.
Un alt aspect foarte important este că viața nu se termină la menopauză, femeile sunt active, implicate social și în viața de familie mult după momentul menopauzei. Acesta este începutul unei alte etape care poate să fie parcursă cu tonus fizic și psihic și cu o stare cât mai bună de sănătate. Suportul oferit femeilor la menopauză le ajută și le susține. Un alt aspect dovedit este că în absența unor terapii adaptate, în mod personalizat, pe tiparul fiecărei paciente, la 10-15 ani după instalarea menopauzei, pot să apară afecțiuni severe, unele grave cu potențial invalidant care să afecteze serios calitatea vieții.
Terapia hormonală este vârful de lance, este indicată femeilor cu menopauză precoce și nu numai, dar se instituie doar sub control medical și monitorizare și este eficientă atunci când este lansată concomitent cu debutul menopauzei. Raportul dintre beneficii și riscuri este stabilit de medic și în funcție de profilul genetic al pacientei.
Tratament nu înseamnă doar medicație hormonală, ci și terapie de suport pentru menținerea constantelor biologice în limite normale, pentru susținerea inimii, a sănătății sistemului osos. În plus, o latură importantă o are prevenția unor afecțiuni care au potențial mai mare de dezvoltare după 50 de ani.
Avem o avalanșă de suplimente alimentare care promit beneficii majore femeilor la menopauză. Sunt utile?
Dr. Flavia Haradja: În principiu nu fac nici bine, nici rău. Cu toate acestea nu trebuie luate pur și simplu, pentru că o reclamă promite beneficii. Dozele compușilor din aceste suplimente nu sunt strict măsurate astfel că efectele pot fi mai puternice, mai slabe sau complet lipsă, din cauza variației acestora, ceea ce nu este deloc bine.
Suplimentele pot fi administrate, dar cu recomandarea medicului și doar după o evaluare medicală a pacientei. De fapt acesta este elementul principal, evaluarea medicală. În funcție de aceasta se pot face prescripții medicale care să aibă un efect pozitiv, cu minimum de efecte adverse. Cred că la fel de util este să se acorde atenție alimentației, stilului de viață, unor schimbări în îngrijirea zilnică care vor oferi femeii aflate în această etapă a vieții beneficii și o vor face să se simtă bine în pielea ei.
Medicul endocrinolog, nutriționistul, ginecologul trebuie să fie prietenii femeii aflate la menopauză.
Doctor Flavia Haradja, scurtă carte de vizită
Medic primar genetician și embriolog senior, doctor Flavia Haradja are în spate experiența a peste 16 ani dedicați infertilității umane. Pentru că misiunea absolută este aceea de a contribui la venirea pe lume a unor copii sănătoși, embriologia s-a îmbinat perfect cu genetica medicală și cu pasiunea totală pentru profesie.
Absolventă a Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila din București în anul 2010, cu studii postuniversitare de Biochimie și Biologie Moleculară la Universitatea București, dr. Flavia Haradja a obținut experiența practică în crioprezervarea și transplantului de țesut ovarian cortical, biopsiei și vitrificării embrionare în stagii de specializare de la University College London - Embryology & PGD Academy și la The Chaim Sheba Medical Center – Tel HaShomer, Tel Aviv.
Performanța i-a fost recunoscută de către European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), devenind în 2017, cel mai tânăr medic embriolog cu grad de senior din Europa. Abilitățile teoretice și practice sunt susținute de latura umană, o abordare proactivă, răbdarea și determinarea de a găsi (pentru că există mereu o cale) cele mai bune soluții pentru pacienți.
Consultant: Dr. Flavia Haradja, medic primar Genetică Medicală în Policlinica Floreasca