Genele BRCA si riscul de aparitie a cancerelor ereditare

Atunci cand functioneaza normal, genele BRCA1 si BRCA2 opresc cresterea si divizarea prea rapida sau necontrolata a celulelor mamare, ovariene si a altor tipuri de celule. Uneori, insa, apare o schimbare sau o mutatie care le impiedica sa functioneze normal. Acest lucru creste riscul unei persoane pentru a dezvolta cancer de san, ovarian si alte tipuri de cancer, deoarece genele BRCA au expresie in san, ovar si alte tesuturi (trompa uterina, peritoneu, pancreas, prostata). Mutatiile BRCA 1 si BRCA 2 codifica proteine imperfecte ce nu pot indeplini rolul de reparare a defectelor genetice, conducand la acumularea unor defecte care duc la aparitia unor celule modificate care vor genera cancerul.

In mod obisnuit, genele supresoare tumorale (antioncogenele) si protooncogenele sunt in echilibru. Acest echilibru poate fi modificat prin interventia factorilor declansatori: hormonali, de mediu (radiatii ionizante, chimioterapie), imunologici, genetici, varsta avansata. Mutatiile genetice pot fi prezente in celulele germinale (aceste mutatii exista in fiecare celula din organism si se transmit la descendenti in momentul conceptiei) sau somatice, adica nu sunt ereditare si descriu mutatiile de la nivelul celulelor tumorale.

Conform literaturii de specialitate, una din 300 de femei are o mutatie BRCA 1, iar o femeie din 800 prezinta o mutatie BRCA 2. Aceste femei au un risc cumulativ de 65-90% de a dezvolta un cancer mamar pe parcursul vietii, iar pentru cancerul ovarian predictia este de aprox. 55%  (mutatia BRCA1) si 25% (mutatia BRCA 2). Barbatii cu mutatii BRCA au un risc de 1,2-8% de a dezvolta cancer mamar pe parcursul vietii si risc dublu pentru cancerul de prostata.

Fiecare persoana cu risc trebuie testata genetic

Ancheta genetica a arborelui genealogic si diagnosticul molecular permit identificarea persoanelor cu risc si abordarea clinico-terapeutica particulara a acestora.

Testele genetice pentru depistarea riscului de  a dezvolta un cancer ereditar sunt disponibile in Laboratoarele Genetic Center, ca urmare a tehnologiilor avansate de secventiere genetica. Medicul genetician recomanda testarea mutatiilor individuale ale anumitor gene sau paneluri multi-genice in diferite asocieri (includ BRCA1 si BRCA2, PALB 2  pentru san) in functie de suspiciune.

Testarea unui panel multi-genic este mult mai indicata decat secventierea unei singure gene (ex. variante patogenice ale BRCA, apoi selectarea genelor aditionale daca BRCA este negativ). Desi BRCA 1 si BRCA 2 raman mutatiile genice cel mai frecvent intalnite in cancerele familiale de san si ovar, testarea panelului multi-genic a permis cresterea detectiei variantelor patogenice, cel mai frecvent intalnite fiind: PALB 2, CHEK 2 si ATM. Aceste mutatii cresc cu peste 20% riscul de cancer mamar si necesita un screening avansat prin mamografie cu tomosinteza si rezonanta magnetica (IRM) cu contrast la nivel mamar bilateral, anual.      

Riscul dezvoltarii cancerului de san si al altor cancere precum si ghidurile de conduita variaza in functie de mutatia existenta si de penetranta mutatiei respective. Deci, prezenta unei mutatii genetice care predispune la cancerul de san nu indica obligatoriu mastectomia profilactica. Mastectomia profilactica poate fi luata in considerare pentru mutatiile BRCA 1, BRCA 2, PTEN, TP53 sau la pacientii cu alte modificari genetice atunci cand sunt asociate cu istoric familial semnificativ de cancer mamar.   

Persoanele peste 25 de ani care provin din familii cu mutatii BRCA 1/2 cunoscute si care nu au fost testate trebuie sfatuite sa inceapa testarea genetica si, in caz de pozitivitate, sa aplice masurile de screening avansat si de diminuare a riscului aparitiei unui cancer.

Testarea genetica este indicata in urmatoarele situatii:

• Mai mult de trei cazuri familiale de cancer mamar si/sau ovarian, dintre care cel putin unul diagnosticat la o varsta sub 50 de ani;
• Doua cazuri familiale de cancer mamar la o varsta sub 40 de ani;
• Istoric familial de combinatii intre diferite tipuri de cancer, pe langa cel de san/ovar: prostata, melanom, pancreas, stomac, uterin, tiroida, colon si/sau sarcom;  
• Cancer mamar la barbat;
• Cancer mamar la evrei Ashkenazi sub 60 de ani;
• Cancer mamar bilateral cu debut la varsta tanara (premenopauza);
• Cancer mamar si ovarian la aceeasi pacienta;
• Anomalie genetica familiala cunoscuta.

Prezinta risc crescut de cancer mamar ereditar persoanele care au:

• ruda de gradul I (parinte, frate/sora, copil) cu cancer de san - creste de 2 ori riscul de boala; daca aceasta ruda a dezvoltat cancerul mamar inainte de menopauza, riscul creste de 3 ori.
• Istoric de sindrom de cancer familial san/ovar – persoane cu rude de gr. I si II afectate de cancer de san si/sau cancer ovarian epitelial cu debut premenopauzal, tendinta la bilateralitate pentru san.  

Prezinta risc crescut de cancer ovarian ereditar femeile care au:

• Istoric de cancer ovarian familial. O persoana care are 2 rude de gr. I cu cancer ovarian are un risc de boala de 50%, o femeie cu o ruda de gr. I si o ruda de gr. II (bunica, matusa, vara, nepoata) cu cancer ovarian are un risc crescut de 3 pana la 10 ori; o persoana cu o ruda de gr. I cu cancer ovarian epitelial are un risc usor crescut de 2-4 ori, iar daca boala a debutat sub 50 de ani probabilitatea de transmitere genetica este crescuta.
• Istoric de sindrom de cancer familial san/ovar - in cazul unui istoric familial cu rude de gradul I si II diagnosticate cu cancer de san/ovar, mai ales daca boala a debutat premenopauzal si  cu tendinta la bilateralitate pentru san, riscul de aparitie a cancerului de san/ovar este de 2-4 ori mai mare.
• Sindrom Lynch II cancer colonic familial (HNPCC-Lynch I) asociat cu rata crescuta a cancerelor de ovar, san, endometru, gastro-intestinal si genito-urinar.

Analiza genetica a membrilor acestor familii trebuie extinsa pentru cel putin 3 generatii.

Metode de reducere a riscului de cancer ereditar

Pacientele cu mutatii BRCA1/2 trebuie consiliate si urmarite prin screening pentru detectia precoce a tumorilor si prin adoptarea masurilor de reducere a riscului care au in vedere imbunatatirea calitatii vietii, impactul psiho-social al interventiilor chirurgicale si planificarea reproductiva.

Riscul de cancer mamar poate fi redus prin:

• Modificarea stilului de viata (practicarea exercitiilor fizice, controlul obezitatii, reducerea fumatului si a consumului de alcool, evitarea tratamentelor hormonale).
• Alaptarea - studii observationale au aratat ca alaptarea poate reduce riscul de cancer mamar la purtatoarele mutatiilor BRCA 1/2.
• Chemopreventie – administrarea agentilor terapeutici pentru reducerea riscului, cum ar fi Tamoxifen (reduce riscul de cancer mamar la sanul controlateral la purtatoarele mutatiilor BRCA) sau terapia adjuvanta cu inhibitori PARP la pacientele cu cancer mamar BRCA 1/2, HER-2 negativ reduce riscul de cancer mamar controlateral sau ovarian.
• Chirurgie. Mastectomia bilaterala profilactica este cea mai eficace metoda pentru reducerea riscului cancerului mamar printre purtatoarele mutatiilor BRCA 1/2, dar si a altor gene precum PALB2, TP 53, PTEN. De asemenea, salpingo-ovarectomia bilaterala in premenopauza a fost raportata in cateva studii retrospective si prospective pentru reducerea riscului de cancer mamar la purtatoarele mutatiilor BRCA 1/2.

Riscul de cancer ovarian poate fi redus prin:

• Modificarea stilului de viata.
• Chemopreventie. Pilulele contraceptive sunt recunoscute ca factori protectori pentru cancerul ovarian cu pana la 40-60%. Nivelul de protectie al contraceptivelor la purtatoarele mutatiilor BRCA nu poate fi evaluat, deoarece acestea sunt sfatuite pentru salpingo-ovarectomia bilaterala inainte de varsta de 40 de ani, varsta la care cancerul ovarian este rar intalnit, chiar si la purtatoarele mutatiilor BRCA.
• Chirurgie. Salpingo-ovarectomia bilaterala profilactica este metoda cea mai eficace pentru reducerea riscului de cancer ovarian cu pana la 80-90% si a mortalitatii. Aceasta operatie se recomanda dupa incheierea planificarii familiale sau la 35-40 de ani pentru purtatoarele BRCA 1, la 40-45 de ani pentru purtatoarele BRCA 2 pentru reducerea riscului cancerului ovarian/trompe uterine.
• Terapia hormonala de substitutie ar putea fi administrata pentru o durata scurta de timp pentru ameliorarea simptomelor menopauzei, daca acestea nu pot fi controlate altfel. Aceasta terapie nu se recomanda femeilor diagnosticate cu cancer de san.
• Preparatele vaginale cu estrogeni trebuie folosite cu precautie, pe termen scurt, datele fiind limitate in acest sens.    
• Suplimentarea cu Calciu (1000 mg/zi) si Vitamina D (800-1000 UI/zi) este indicata in cazul aparitiei menopauzei precoce.

Screening-ul pentru cancerul mamar include:

• Autopalparea lunara a sanilor.
• Examinarea clinica a sanului la fiecare 6-12 luni incepand cu varsta de 25 de ani sau cu 10 ani mai devreme de cand a fost diagnosticata cea mai tanara ruda din familie.
• Rezonanta magnetica (IRM) este considerata cea mai sensibila metoda de screening pentru populatia cu risc crescut care depisteaza si caracterizeaza leziuni mai mari de 5 mm, unele fiind omise de examenul clinic sau de mamografie. IRM mamar anual cu si fara substanta de contrast trebuie inceput de la 25 de ani in asociere cu mamografia bilaterala cu tomosinteza anuala de la varsta de 30 de ani. [ESMO, II, A]
• Mamografia bilaterala cu tomosinteza anuala incepand cu 30 de ani se va face tinand cont de particularitatile de densitate a sanului inainte de 40 de ani.
• Ecografia mamara poate fi o metoda complementara mamografiei la orice varsta si ca o alternativa la IRM atunci cand aceasta nu e disponibila (la toate varstele, mai ales sub 30 de ani), dar nu inlocuieste celelalte explorari.
• Se efectueaza intre zilele 7-14 ale ciclului menstrual.

Screening-ul pentru cancerului ovarian/trompa/peritoneal:

• Poate fi luat in considerare incepand cu varsta de 25 de ani, avandu-se in vedere faptul ca are o utilitate limitata.
• Examenul clinic anual, ecografia transvaginala (inclusiv Doppler color) si markerul tumoral seric CA 125 efectuate la 6 luni.
• Markerul CA 125 si scorul ROMA cresc sensibilitatea detectarii unui cancer ovarian inca din stadiile precoce.

Surse:

Eric R. Manahan et al. - Consensus guideline on genetic testing for hereditary breast cancer.
Curs Roche ,,Abordarea cancerului mamar in echipa multidisciplinara" - Conf. Dr. Dana-Lucia Stanculeanu.
www.nccn.org
www.esmo.org
https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/brca-fact-sheet
https://www.cdc.gov/cancer/breast/young_women/bringyourbrave/hereditary_breast_cancer/index.htm