Medicamentele antivirale pentru tratamentul COVID-19

De ce este atat de dificil sa se dezvolte medicamente pentru tratarea bolilor virale?

Un medicament antiviral trebuie sa fie capabil sa „tinteasca” acea parte specifica a ciclului de viata a unui virus, necesara pentru ca acesta sa se reproduca. In plus, un medicament antiviral trebuie sa fie capabil sa omoare virusul, fara insa sa distruga celula umana pe care a invadat-o.

Insa virusurile sunt foarte adaptabile. Deoarece se reproduc atat de rapid, au o multime de oportunitati de a suferi mutatii (de a-si modifica informatia genetica) cu fiecare noua generatie, ceea ce potential se poate traduce printr-o rezistenta atat la medicamentele antivirale, cat si la vaccinurile deja dezvoltate.  

In iunie 2021, guvernul Statelor Unite a anuntat ca investeste peste 3 miliarde de dolari pentru a dezvolta medicamente antivirale pentru a trata pacientii cu COVID-19 si pentru a se pregati pentru viitoarele pandemii. Banii vor fi folositi pentru a accelera dezvoltarea si testarea medicamentelor antivirale care sunt deja in studii clinice si pentru descoperirea de noi medicamente, cu accent pe medicamentele antivirale care pot fi luate pe cale orala (pe gura). Desi vaccinurile impotriva COVID-19 raman esentiale pentru protectie, medicamentele antivirale pot fi importante pentru persoanele al caror sistem imun nu produce un raspuns puternic la vaccin, care au un risc crescut de a evolua catre o forma severa de COVID-19 sau pentru cei care nu se pot vaccina sau nu vor sa se vaccineze.

Ce medicamente antivirale sunt aprobate in prezent pentru tratamentul COVID-19

In prezent se pot folosi 3 tipuri de medicamente antivirale pentru pacientii cu diagnostic confirmat de COVID-19: Remdesivir care se administreaza intravenos in spital sau ambulatoriu si doua medicamente orale (care se administreaza pe gura), Paxlovid si Molnupiravir.

Remdesivir

• 1 Mai 2020: Remdesivir devine primul medicament antiviral aprobat de catre FDA (Food and Drug Administration) din Statele Unite pentru tratamentul pacientilor adulti spitalizati cu forme severe de COVID-19.
• 3 iunie 2020: In Uniunea Europeana, EMA (European Medicines Agency) pentru tratamentul COVID-19 acorda la 3 iunie 2020 autorizatie de introducere pe piata conditionata pentru remdesivir.
• 22 Octombrie 2020: FDA extinde autorizatia de folosire a remdesivirului pentru tratamentul copiilor (>12 ani sau >/= 40 kg) care necesita spitalizare.
• 21 Ianuarie 2022: FDA extinde autorizatia de folosire a remdesivirului pentru tratamentul in ambulator (la pacientii care nu sunt spitalizati) al pacientilor adulti si copii (>12 ani sau >/= 40 kg) cu forme usoare-moderate de COVID-19 si care sunt la risc sa progreseze catre o forma severa de boala (incluzand spitalizarea sau decesul).
• FDA este in curs de a autoriza suplimentar medicamentul pentru a fi folosit la copiii mai mici (>3.5 kg si < 40 kg).

Paxlovid

• 22 Decembrie 2021 (FDA), respectiv 28 ianuarie 2022 (EMA): este autorizat primul medicament antiviral oral Paxlovid (nirmatrelvir/ ritonavir)  pentru a fi folosit pentru cazurile usoare/moderate de COVID-19 la adulti si copii (>12 ani sau >/= 40 kg) si care sunt la risc sa progreseze catre o forma severa de boala (incluzand spitalizarea sau decesul).

Molnupiravir

• 23 Decembrie 2021: FDA autorizeaza Molnupiravir, al doilea medicament antiviral oral care poate fi folosit pentru cazurile usoare/moderate de COVID-19 la adulti care sunt la risc sa progreseze catre o forma severa de boala (incluzand spitalizarea sau decesul).
• In Uniunea Europeana, Molnupiravir (Lagevrio) nu este autorizat pentru a fi folosit, insa EMA a emis la 19 Noiembrie 2021 o recomandare de utilizarea a Lagevrio care sa sustina autoritatile nationale care pot decide folosirea medicamentului inainte de autorizatia de marketing.

Alte medicamente antivirale:

• Ivermectina - nu exista dovezi suficiente pentru recomandarea utilizarii ivermectinei pentru tratamentul COVID-19. Sunt necesare studii clinice adecvate, bine concepute si bine conduse care sa ofere recomandari specifice, bazate pe dovezi, cu privire la rolul ivermectinei in tratamentul COVID-19.
• Nitazoxanid -  cu exceptia trialurilor clinice, nu se recomanda utilizarea acestui medicament antiviral pentru tratamentul COVID-19.
• Hidroxiclorochina sau clorochina si/sau azitromicina - nu se recomanda utilizarea clorochinei sau hidroxiclorochinei si/sau azitromicinei pentru tratamentul COVID-19 la pacientii spitalizati sau la pacientii nespitalizati.
• Lopinavir/Ritonavir si alti inhibitori de proteaza HIV - nu se recomanda utilizarea acestor medicamente antivirale pentru tratamentul COVID-19 la pacientii spitalizati sau la pacientii nespitalizati.

Remdesivir este primul medicament antiviral aprobat de FDA si EMA  pentru tratamentul COVID-19

Remdesivir este singurul primul medicament antiviral aprobat de FDA (Food and Drug Administration) din Statele Unite si de Agentia Europeana a Medicamentului (European Medicines Agency) pentru tratamentul COVID-19. Remdesivir a fost studiat pentru tratamentul COVID-19 in mai multe studii clinice. Recomandarile grupului de experti se bazeaza pe rezultatele acestor studii.

Mecanism de actiune

Remdesivir este un antiviral intravenos care inhiba ARN polimeraza ARN dependenta, blocand prematur transcriptia ARN. Are activitate in vitro impotriva coronavirusurilor, inclusiv impotriva SARS-CoV-2. Medicamentul a fost dezvoltat si produs de compania biofarmaceutica Gilead Sciences din California, Statele Unite.

Desi este nevoie de studii suplimentare, datele disponibile sugereaza ca remdesivir actioneaza si impotriva noii variante de virus SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) care este raspandita global.

Indicatii:

• Remdesivir este autorizat in prezent pentru a fi folosit la pacientii adulti si copii atat spitalizati, cat si nespitalizati:
• Este autorizat pentru a fi utilizat in administrare intravenoasa la pacientii adulti si copii (varsta ≥12 ani si greutatea ≥40 kg) internati in spital.  
• De asemenea, in Statele Unite, este disponibil printr-o autorizatie de utilizare in urgenta acordata de FDA pentru tratamentul COVID-19 la pacientii pediatrici internati cu o greutate intre 3,5 kg - 40 kg sau cu varsta <12 ani si cu o greutate ≥3.5 kg.
• Recent (21 Ianuarie 2022), FDA a autorizat folosirea remdesivirului si in ambulatoriu (la pacientii care nu sunt spitalizati) la pacientii adulti si copii care au forme usoare/medii de COVID-19 si care sunt la risc sa progreseze catre o forma severa de boala (incluzand spitalizarea sau decesul).

Administrare

Remdesivir se administreaza:

• Doar in spital sau facilitati medicale care pot asigura conditiile de ingrijire in urgenta comparabile cu cele din spital. Pacientii trebuie sa fie monitorizati atunci cand li se administreaza remdesivir.
• Dozele recomandate de remdesivir la adulti si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 ani si 18 ani si cu greutatea de cel putin 40 kg) sunt de 200 mg in prima zi (100 mg la 12 ore  o doza unica de incarcare) si 100 mg in zilele urmatoare.
• Se administreaza in perfuzie intravenoasa, dupa diluare in ser fiziologic; durata administrarii trebuie sa fie de minimum 30 de minute. Nu se administreaza in caz de afectare renala sau hepatica semnificativa.
• Se recomanda administrarea cat mai precoce de la debutul simptomelor (in primele 10 zile de boala).
• Durata totala a tratamentului trebuie sa fie de minim 5 zile si maxim 10 zile.
• In cazul pacientilor adulti care nu necesita oxigenoterapie si care sunt supusi unui risc crescut de progresie spre o forma severa de COVID-19 tratamentul trebuie initiat cat mai curand posibil dupa stabilirea diagnosticului de COVID-19 si in decurs de 7 zile de la debutul simptomelor, iar durata totala a tratamentului trebuie sa fie de 3 zile.

Remdesivir poate determina reactii adverse, cum sunt simptome gastrointestinale (greata), cresterea nivelului transaminazelor, cresterea timpului de protrombina (fara o modificare a INR) si reactii alergice, de aceea administrarea lui se va face cu monitorizarea atenta a acestor parametri.

Siguranta si eficacitatea terapiei combinate remdesivir si corticosteroizi nu a fost studiata riguros in studiile clinice. Totusi, exista argumente teoretice ca terapia combinata poate fi benefica la unii pacienti cu o forma severa de COVID-19.

Medicamente antivirale orale aprobate in prezent de FDA si EMA

Doua medicamente antivirale orale (care se administreaza pe gura) au avut rezultate bune in studiile clinice si sunt promitatoare in reducerea riscului de spitalizare si deces cauzat de COVID-19. Recent, au fost aprobate pentru a fi folosite la pacientii cu COVID-19 cu forme usoare/moderate de boala si care au un risc crescut sa progreseze catre o forma severa de boala (incluzand spitalizarea sau decesul).  

Molnupiravir

In octombrie 2021, firma farmaceutica americana Merck a comunicat rezultatele promitatoare ale unui studiu clinic privind un medicament antiviral oral pentru tratarea COVID-19. In comparatie cu placebo, medicamentul antiviral, denumit molnupiravir, a redus semnificativ riscul de spitalizare si deces la persoanele cu forme COVID-19 usoare si moderate, care prezentau un risc crescut de a face forme severe de boala.

Rezultatele studiului s-au bazat pe datele de la 775 de participanti din Statele Unite si din alte tari din lume. Pentru a fi eligibili pentru studiu, participantii trebuia sa fi fost diagnosticati cu COVID-19 forma usoara sau moderata, sa fi inceput sa prezinte simptome cu cel putin cinci zile inainte de inscrierea lor in studiu si sa aiba cel putin un factor de risc pentru a face o forma severa de boala. Niciunul dintre participanti nu era spitalizat in momentul in care a intrat in studiu. Aproximativ jumatate dintre participantii la studiu au luat medicamentul antiviral molnupiravir - patru capsule, de doua ori pe zi, timp de cinci zile, pe cale orala. Ceilalti participanti la studiu au luat un placebo.

Probabilitatea ca pacientii care au luat molnupiravir de a fi spitalizati sau sa decedeze din cauza COVID-19 a fost cu 50% mai mica comparativ cu cei care au primit placebo. Pe parcursul perioadei de studiu de 29 de zile, 28 din 385 (7.3%) dintre participantii care au luat molnupiravir au fost spitalizati si nicio persoana din acest grup nu a decedat. In grupul placebo, 53 din 377 (14.1%) dintre participanti au fost spitalizati, iar opt participanti din acest grup au decedat. Medicamentul antiviral a fost eficient impotriva mai multor variante de COVID, inclusiv varianta Delta.

Studiul a fost randomizat, controlat cu placebo si dublu-orb - ceea ce reprezinta standardul de aur in designul studiilor clinice. Rezultatele au fost anuntate de catre firma Merck intr-un comunicat de presa si nu au fost revizuite de colegi sau publicate intr-un jurnal medical. Potrivit comunicatului de presa, riscul de evenimente adverse si efecte secundare ale medicamentului a fost comparabil in grupurile tratate cu molnupiravir, respectiv cu placebo.

In 23 Decembrie 2021, FDA din Statele Unite a acordat medicamentului molnupiravir autorizatie de utilizare in urgenta pentru tratamentul formelor usoare/moderate de COVID-19 la adultii cu rezultat pozitiv la testarea virala directa SARS-CoV-2 si care prezinta un risc ridicat de progresie catre COVID-19 sever, inclusiv spitalizare sau deces, si pentru care optiunile alternative de tratament COVID-19 autorizate de FDA nu sunt accesibile sau adecvate clinic. Molnupiravir este disponibil numai pe baza de reteta si trebuie initiat cat mai curand posibil dupa diagnosticul de COVID-19, in maxim 5 zile de la debutul simptomelor.  

In Uniunea Europeana, medicamentul Lagevrio (molnupiravir) este inca in curs de evaluare pentru autorizarea de punere pe piata.

Mecanism de actiune

Molnupiravir este un medicament antiviral care reduce capacitatea SARS-CoV-2 de a se multiplica in organism prin insertia unor modificari (mutatii) in materialul genetic al virusului (ARN), in timpul replicarii, ceea ce afecteaza capacitatea SARS-CoV-2 de a se multiplica.

Studiile au aratat ca molnupiravir are activitate antivirala consistenta impotriva Omicron, varianta SARS-CoV-2 principala care circula la nivel global.

Indicatii

Molnupiravir (Lagrevio) este aprobat pentru tratamentul formelor usoare pana la moderate de COVID-19 la adultii care prezinta un risc ridicat de progresie catre forme severe de boala si deces.

Molnupiravir NU este autorizat pentru:

• Utilizare la pacientii cu varsta sub 18 ani deoarece afecteaza cresterea oaselor si a cartilajului.
• Initierea tratamentului la pacientii care necesita spitalizare din cauza COVID-19, deoarece beneficiul tratamentului cu Molnupiravir nu a fost observat la pacientii cu forme severe de COVID-19.
• Prevenirea COVID-19 la persoanele care au venit in contact cu un pacient diagnosticat cu COVID-19.
• Uilizare mai mult de cinci zile consecutive.

Precautii legate de sarcina si alaptare:

• Molnupiravir este contraindicat in sarcina si in perioada de alaptare.
• Femeile si barbatii aflati la varsta fertila care au primit Molnupiravir vor fi consiliati in privinta aplicarii unor metode contraceptive eficiente.

 
Administrare

• Molnupiravir se administreaza oral (pe gura) sub forma de 4 capsule de 200 de miligrame administrate la fiecare 12 ore timp de 5 zile, pentru un total de 40 de capsule.
• Molnupiravir nu este autorizat pentru utilizare mai mult de 5 zile consecutive.

PAXLOVID (ritonavir, PF-07321332)

La 5 noiembrie 2021, firma farmaceutica americana Pfizer a anuntat ca noul medicament antiviral oral pentru COVID-19 aflat in faza de investigatie, PAXLOVID™, a redus semnificativ spitalizarea si decesul, pe baza unei analize intermediare a rezultatelor studiului clinic EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients) aflat in faza 2/3. Studiul este randomizat, dublu orb si a fost efectuat pe pacientii adulti nespitalizati cu COVID-19, care prezinta un risc ridicat de a evolua catre o forma severa de boala.

• S-a constatat ca PAXLOVID™ (PF-07321332; ritonavir) administrat in primele 3 zile de la debutul simptomelor reduce riscul de spitalizare sau deces cu 89% in comparatie cu placebo la adultii cu risc crescut nespitalizati cu COVID-19, respectiv cu 85% daca este administrat in primele 5 zile.
• In populatia totala din studiu pana in ziua 28, nu au fost raportate decese la pacientii carora li s-a administrat PAXLOVID™, comparativ cu 10 decese la pacientii carora li s-a administrat placebo.
• Pfizer intentioneaza sa trimita cat mai curand posibil datele interimare catre FDA pentru obtinerea autorizatiei de utilizare in urgenta.

„Aceste rezultate reprezinta o adevarata schimbare in eforturile globale de a opri efectele devastatoare ale acestei pandemii. Aceste date sugereaza ca noul nostru medicament antiviral oral - daca va fi aprobat si autorizat de catre autoritatile de reglementare - are potentialul de a salva vietile pacientilor cu COVID-19, de a reduce severitatea infectiilor si de a elimina pana la noua din zece spitalizari”, a spus Albert Bourla, Presedinte si Director Executiv Pfizer. „Avand in vedere impactul global continuu al COVID-19, am continuat sa ne concentram pe informatiile stiintifice si ne-am indeplinit responsabilitatea de a ajuta sistemele de sanatate din intreaga lume, asigurand acces echitabil si larg pentru persoanele de pretutindeni.”

„Perspectiva de a avea un antiviral oral pentru a combate COVID-19 este incitanta, dar nu este un substitut pentru vaccinare. Vaccinul impotriva COVID ramane mai important ca niciodata. Avem nevoie de straturi de aparare impotriva acestei amenintari. Speram ca medicamentele antivirale orale vor face parte din aceasta aparare.” - au concluzionat reprezentantii Pfizer.

Mecanism de actiune

PAXLOVID™, care este dezvoltat de laboratoarele Pfizer, ar fi este primul antiviral oral de acest gen - un inhibitor de proteaza SARS-CoV-2-3CL. Este compus dintr-un medicament denumit PF-07321332 si medicamentul antiviral pentru HIV, ritonavir. PAXLOVID™ interfereaza cu capacitatea coronavirusului de a se replica. Ritonavirul incetineste descompunerea PF-0732332, astfel incat sa ramana activ in cantitati mai mari cat mai mult timp.

Indicatii

Paxlovid a fost autorizat recent, in 23 decembrie 2021 de catre FDA in Statele Unite, respectiv in 28 ianuarie 2022 de catre EMA in Uniunea Europeana pentru a fi folosit pentru tratamentul formelor usoare sau moderate de COVID-19 la adultii care prezinta un risc crescut de a evolua catre o boala severa si deces si care nu necesita oxigen suplimentar. In Statele Unite este autorizat sa fie folosit si in cazul copiilor (>12 ani sau >/= 40 kg).

Si in cazul PAXLOVID, studiile au aratat ca medicamentul are potentialul de a mentine concentratii plasmatice mult mai mari decat cantitatea necesara pentru a preveni replicarea Omicron in celule.

Paxlovid NU este autorizat pentru:

• Tratamentul pacientilor care necesita spitalizare avand o forma grava sau critica de COVID-19
• Prevenirea COVID-19 atunci cand ai venit in contact apropiat cu o persoana diagnosticata cu COVID-19
• Utilizare mai mult de 5 zile consecutive

Administrare

• Paxlovid este disponibil numai pe baza de reteta si trebuie initiat cat mai curand posibil dupa diagnosticul de COVID-19, in maxim 5 zile de la debutul simptomelor.
• Paxlovid se administreaza sub forma de trei comprimate (doua comprimate de nirmatrelvir si un comprimat de ritonavir) luate impreuna pe cale orala (pe gura) de doua ori pe zi timp de 5 zile, pentru un total de 30 de comprimate.
• Paxlovid nu este autorizat pentru utilizare mai mult de 5 zile consecutive.

Recomandarea Ministerului Sanatatii din Romania privind medicamentele antivirale pentru tratamentul COVID-19

Ministerul Sanatatii din Romania a facut urmatoarele recomandari privind medicatia antivirala pentru tratamentul pacientilor cu COVID-19. Acestea au fost publicate in Protocolul de tratament al infectiei cu virusul SARS-CoV-2. Tinand cont de noile date clinice, Comisia de Boli Infectioase a Ministerului Sanatatii a propus o editie revizuita a acestui protocol care a fost publicata recent in MONITORUL OFICIAL nr. 40 din 13 ianuarie 2022 care a inlocuit Monitorul Oficial nr. 978 din 13 octombrie 2021. Poti studia intregul document aici.

Momentul optim de administrare a medicatiei antivirale

• Antiviralele au o eficienta cu atat mai mare cu cat sunt administrate mai devreme in cursul bolii, de preferat incepand din primele zile de evolutie.
• Tratamentul trebuie initiat cat mai repede posibil dupa diagnosticul de COVID-19 si nu mai tarziu de 5-7 zile de la debutul simptomelor.
• Pacientii trebuie sa discute cu medicul daca sunt eligibili pentru tratamentul antiviral oral. Doar in urma deciziei acestuia se pot administra medicamentele antivirale orale.

Persoanele cu infectie asimptomatica cu SARS-CoV-2 nu trebuie sa primeasca tratament antiviral deoarece nu s-a demonstrat ca acesta ar reduce durata excretiei (eliminarii) virusului si nici nu ar preveni evolutia catre forme severe de boala.

Remdesivir

Remdesivir este un antiviral potential util pentru tratamentul COVID-19, care inhiba ARN polimeraza ARN dependenta, blocand prematur transcriptia ARN. Are activitate in vitro impotriva coronavirusurilor, inclusiv impotriva SARS-CoV-2.

Administrare

In prezent, remdesivir are o inregistrare provizorie pentru COVID-19 in Europa. Dozele recomandate sunt de 200 mg in prima zi si 100 mg in zilele urmatoare, in perfuzie endovenoasa, dupa diluare in ser fiziologic; durata administrarii trebuie sa fie de minimum 30 de minute. Nu se administreaza in caz de afectare renala sau hepatica semnificativa.

Durata de administrare este de 5 zile si se poate prelungi la 10 zile pentru pacienti intubati, cu ECMO. Evolutia clinica sau negativarea testelor PCR SARS-CoV-2 poate dicta modificarea duratei de tratament.

Indicatii

Eficienta remdesivirului este asemanatoare oricarei medicatii antivirale, in sensul ca este cu atat mai ridicata cu cat se administreaza mai precoce dupa debutul simptomatologiei.

Este mai eficient la pacienti cu hipoxie cu necesar redus de oxigen suplimentar, fata de cei care necesita un flux mare de oxigen, ventilatie invaziva sau noninvaziva sau ECMO (extracorporeal membrane oxygenation - oxigenarea extracorporala arterio-venoasa cu membrana este o procedura utilizata in sectiile ATI la pacientii cu insuficienta cardiaca sau insuficienta respiratorie prin intermediul careia sangele pacientului este pompat in afara corpului intr-un echipament „inima-plaman” care elimina dioxidul de carbon si trimite sangele oxigenat inapoi in organism).

Exista date privind evolutie favorabila si in cazul administrarii la pacientii care nu necesita administrare de oxigen.

Remdesivir este recomandat la copii in urmatoarele situatii:

• Copii cu varsta ≥ 12 ani cu COVID-19 spitalizati care au factori de risc pentru boala severa si care necesita oxigenoterapie.
• Copii cu varsta ≥ 16 ani cu COVID-19 spitalizati care necesita oxigenoterapie, indiferent de prezenta factorilor de risc pentru boala severa.
• Remdesivirul poate fi luat in considerare pentru copiii cu COVID-19 spitalizati, indiferent de varsta, dar cu greutate peste 3.5 kg, in situatiile in care necesita oxigenoterapie si la recomandarea medicului specialist de boli infectioase.

Molnupiravir

Molnupiravir este un antiviral oral care dupa activare este incorporat in ARN-ul viral. Acumularea de mai multe astfel de erori in ARN blocheaza replicarea virala. Exista date care sustin un beneficiu in cazul administrarii precoce, in primele 5 zile de boala, la pacienti cu factori de risc pentru evolutie severa, reducand semnificativ riscul de agravare si de deces. De asemeni, reduce durata perioadei de replicare virala.

Indicatii

Molnupiravir (Lagrevio) este aprobat pentru tratamentul formelor usoare pana la moderate de COVID-19 la adultii care prezinta un risc ridicat de progresie catre forme severe de boala si deces.

Molnupiravir NU este autorizat pentru:

• Utilizare la pacientii cu varsta sub 18 ani.
• Tratamentul pacientilor care necesita spitalizare din cauza COVID-19, deoarece beneficiul tratamentulului cu Molnupiravir nu a fost observat la pacientii cu forme severe de COVID19.
• Utilizare mai mult de cinci zile consecutive.
• Prevenirea COVID-19 la persoanele are au venit in contact cu un pacient diagnosticat cu COVID-19.

Administrare

• Dozele folosite sunt de 800 mg la 12 ore timp de 5 zile, administrat oral.
• Nu a fost utilizat la copii si nu se administreaza la gravide.
• Pe durata tratamentului si cel putin 4 zile dupa ultima doza administrata la pacientele din grupe de varsta fertila este necesara utilizarea de mijloace de contraceptie.

Molnupiravir poate fi utilizat numai dupa o evaluare prealabila clinica si de laborator a pacientului, putand fi eliberat atat in spital pentru pacientul spitalizat, cat si in ambulator de catre Centrul de Evaluare COVID-19.

PAXLOVID

Este o combinatie terapeutica - care cuprinde medicamentele numite Nirmatrelvir (PF07321332) si Ritonavir. Medicamentul a fost autorizat de EMA (Agentia Europeana a Medicamentului) doar pentru tratamentul formelor usoare sau moderate de COVID-19 la adultii care prezinta un risc crescut de a evolua catre o boala severa si deces si care nu necesita oxigen suplimentar. Efectul antiviral al PF07321332 se exercita prin inhibarea efectului unei proteaze specifice coronavirusurilor, iar ritonavirul inhiba metabolizarea sa, prelungind timpul de actiune.

Administrare

• Exista date care sustin un beneficiu in cazul administrarii precoce, in primele 5 zile de boala.
• Dozele folosite au fost de 300 mg asociat cu 100 mg de ritonavir la fiecare 12 ore pentru 5 zile, administrat oral.
• Doza de Paxlovid se injumatateste la pacientii cu insuficienta renala medie; la pacientii cu insuficienta renala severa si la pacientii cu disfunctie hepatica severa medicamentul este complet interzis.

Paxlovid NU este autorizat pentru:

• Tratamentul pacientilor care necesita spitalizare avand o forma grava sau critica de COVID-19
• Prevenirea COVID-19 atunci cand ai venit in contact apropiat cu o persoana diagnosticata cu COVID-19
• Utilizare mai mult de cinci zile consecutive

Posibile reactii adverse:

• Reactiile adverse posibile includ tulburari ale gustului, diaree, cresterea tensiunii arteriale si mialgii (dureri musculare). Daca in timpul tratamentului apar simptome noi, trebuie sa anunti imediat medicul de familie.
• Exista date clinice limitate disponibile pentru Paxlovid. De aceea, este posibil sa apara evenimente adverse grave si neasteptate care nu au fost raportate pana acum la utilizarea de Paxlovid.

O problema importanta este riscul de reactii adverse determinate de medicatia concomitenta, intrucat ritonavirul poate modifica dinamica metabolizarii lor. Nu exista date privind utilizarea la gravide, in timpul lactatiei sau la copii si de aceea nu se recomanda prescrierea sa la pacientele insarcinate sau din grupe de varsta fertile.

Paxlovid poate fi utilizat numai dupa o evaluare prealabila clinica si de laborator a pacientului, putand fi eliberat atat in spital pentru pacientul spitalizat, cat si in ambulator de catre Centrul de Evaluare COVID-19.

Favipiravir

Favipiravir este un inhibitor al ARN-polimerazei care este utilizat pentru gripa si infectia cu virusul Ebola. Din cauza efectelor teratogene, utilizarea sa a fost autorizata doar pentru situatii speciale cum ar fi epidemii cu virusuri gripale noi.

Exista date care sustin un potential beneficiu in cazul administrarii in formele usoare - medii de COVID-19:

• O metaanaliza a studiilor publicate pana in 20 august 2020 arata reducerea semnificativa a simptomatologiei si a modificarilor radiologice la pacientii tratati cu favipiravir, fara insa a diminua nevoia de terapie intensiva sau procentul de decese.
• Intr-un studiu randomizat, derulat in India, care a inclus 150 de pacienti cu forme usoare sau medii de COVID-19, favipiravir a determinat remisia semnificativ mai rapida a simptomatologiei.
• Un studiu derulat in Japonia a demonstrat ca favipiravir s-a asociat cu o remisie mai rapida a febrei la pacientii tratati din prima zi de la diagnosticare, fata de cei la care tratamentul s-a initiat din ziua a 6-a de boala.

Administrare

Dozele folosite au fost cele inregistrate pentru gripa: 1.600 mg la 12 ore in prima zi, apoi 600 mg la 12 ore timp de 10-14 zile, administrat oral; au fost propuse si doze mai mari in tratamentul COVID-19.

Nu este indicat la copii si a fost folosit in China la paciente din grupe de varsta fertila doar daca aveau testul de sarcina negativ si intotdeauna asociat cu medicatie contraceptiva pe durata tratamentului si minimum 7 zile dupa oprirea acestuia; barbatilor li s-a recomandat de asemenea utilizarea de metode contraceptive pentru cel putin o saptamana dupa incheierea tratamentului cu favipiravir.

Favipiravir ramane o alternativa terapeutica pentru formele usoare sau medii de COVID-19, in situatia in care toate conditiile mentionate pentru administrarea in siguranta sunt indeplinite.

Beneficiul asteptat este de a reduce durata simptomatologiei.

Alte antivirale cu administrare orala, cu activitate insuficient demonstrata sau nedemonstrata care nu sunt aprobate pentru a fi folosite in COVID-19

Umifenovir (Arbidol)

Umifenovirul (Arbidol) este un antiviral activ in gripa, utilizat in Rusia si China, a carui eficienta in COVID-19 NU a fost demonstrata prin studii stiintifice. Umifenovirul nu este autorizat in Uniunea Europeana si nici de catre Agentia Nationala a Medicamentului din Romania. De aceea, nu poate fi comercializat in farmacii.

In tara noastra a fost folosit sporadic fiind achizitionat din fostul spatiu sovietic. Pe langa absenta datelor de eficienta in COVID-19, procurarea pe cale neoficiala a acestui medicament si utilizarea lui fara prescriptie medicala presupune asumarea unor riscuri legate de modul de fabricare, depozitare si de transport.

Tratamentele cu ivermectina, lopinavir/ritonavir (Kaletra), hidroxiclorochina, azitromicina nu sunt eficiente in COVID-19 si nu trebuie utilizate. Utilizarea acestora iti poate pune viata in pericol!

Cele mai frecvente intrebari despre medicamentele antivirale orale

Specialistii din cadrul Ministerului Sanatatii din Romania au raspuns la cele mai frecvente intrebari pe care pacientii le au despre medicamentele antivirale orale folosite pentru tratamentul COVID-19:

Cu cine trebuie sa discut despre tratament daca sunt confirmat cu COVID-19?

• Cu medicul de familie, care iti va recomanda masurile potrivite formei tale de boala si istoricului tau de sanatate.

Ce fac daca nu am medic de familie si sunt testat pozitiv?

• Daca ai facut testul acasa, anunta Directia de Sanatate Publica, care te indruma mai departe. Testul facut acasa trebuie confirmat oficial pentru ca tu sa poti beneficia de evaluare medicala si de tratament.

Daca sunt confirmat pozitiv pentru COVID-19, este intotdeauna necesar sa iau tratament antiviral?

• NU, tratamentul antiviral poate fi util doar in anumite situatii stabilite de medicul care te va evalua.

Exista tratament antiviral pentru COVID-19 in cazul in care nu e nevoie de internare?

• La aceasta data exista cateva optiuni terapeutice de tratament cu administrare orala (comprimate) care pot fi utilizate, dar numai dupa consultul si analizele de laborator recomandate de un medic dintr-un Centru de Evaluare COVID-19 sau la indicatia medicului de familie. Consultul si analizele sunt necesare deoarece toate antiviralele orale au efecte adverse sau interactiuni negative posibile cu alte medicamente pe care le iei concomitent.

Care sunt medicamentele antivirale care mi se pot recomanda si pe care le pot lua acasa, fara sa ma internez?

• Daca ai o forma usoara sau medie de COVID-19 si medicul iti recomanda tratament acasa, acesta iti va putea prescrie sau recomanda unul dintre urmatoarele antivirale: Paxlovid, Molnupiravir sau Favipiravir. Alegerea acestuia va fi decisa in functie de situatia ta medicala.

Exista si situatia in care NU voi primi tratament antiviral oral?

• DA, daca nu ai factori de risc pentru o forma severa, daca ai mai mult de 5-7 zile de la debutul bolii, daca esti copil (<18 ani), daca ai contraindicatii ori esti femeie gravida sau care alapteaza, nu vei primi tratament antiviral oral. Alta situatie in care nu vei primi antiviral oral la domiciliu este cea in care medicul iti recomanda internarea in spital.

Am 35 de ani, nu am boli cronice, ieri am primit rezultatul pozitiv la testul PCR pentru SARS-CoV-2, dar nu am niciun fel de simptome. Am nevoie de tratament antiviral?

• NU ai nevoie de tratament antiviral, pentru ca nu s-a demonstrat eficienta tratamentului antiviral la pacientii asimptomatici.

Am inceput sa am simptome de COVID-19 si am avut rezultat pozitiv la un test PCR in urma cu 8 zile. Am nevoie de tratament antiviral?

• NU ai nevoie de tratament antiviral, pentru ca s-a demonstrat ca tratamentul antiviral oral este eficient numai atunci cand este administrat in primele 5-7 zile de la aparitia simptomelor.

Am 30 de ani, sunt gravida, sarcina de 4 saptamani si am un test PCR pozitiv pentru SARS-CoV-2. Am nevoie de tratament cu medicamente antivirale orale?

• NU, niciun antiviral oral dintre cele existente nu este recomandat in sarcina. De aceea, supravegherea medicala a gravidelor infectate cu SARS-CoV-2 este foarte importanta.

Am fost diagnosticat cu COVID-19, forma usoara si am o hepatita cronica cu VHB, in tratament cu Entecavir. Antiviralele orale imi pot afecta ficatul?

• Inainte de administrarea antiviralelor este absolut necesara o evaluare clinica si de laborator a functiei hepatice, dupa care ti se va prescrie tratamentul antiviral adecvat.  

Am intrat in contact cu cineva pozitiv COVID-19 in urma cu 2 zile, nu am niciun semn de boala. Pot lua profilactic antivirale?

• NU, antiviralele nu au efect de prevenire a bolii, ci doar de tratament in cazul in care te imbolnavesti si ai recomandare de tratament de la medic.

Noi generatii de medicamente antivirale

Este prea devreme pentru a sti daca SARS-CoV-2 va dezvolta rezistenta la antiviralele de prima generatie folosite in prezent”, afirma Tim Sheahan, coronavirusolog la Universitatea din Carolina de Nord din Statele Unite intr-un articol recent publicat in ianuarie 2022 in Revista Nature.

„Desi rata de replicare foarte mare a virusului este un teren propice pentru aparitia mutatiilor, virusul provoaca infectii acute care dureaza relativ putin timp pentru a permite aparitia mutatiilor care sa cauzeze rezistenta.” - a mentionat specialistul.

„Totusi, riscul de rezistenta este mai crescut in special in cazul „monoterapiilor” cum sunt tratamentele cu Molnupiravir si Paxlovid, medicamente antivirale care actioneaza fiecare doar asupra unei parti a virusului. De aceea, este imperativ sa se dezvolte noi antivirale care sa vizeze tinte diferite din virus sau care pot fi combinate intr-un singur medicament, astfel incat virusul sa fie atacat pe mai multe fronturi”, a subliniat Tim Sheahan.

O lupta impotriva rezistentei

Medicamentele antivirale folosite cu succes in prezent pentru tratamentul pacientilor cu COVID-19 tintesc doua piese cheie ale mecanismului biologic al virusului, o polimeraza si o proteaza, ambele fiind esentiale pentru replicarea virala.

Paxlovid inhiba proteaza principala a SARS-CoV-2, in timp ce molnupiravir „pacaleste” ARN polimeraza pentru a permite incorporarea unei parti a medicamentului in ARN-ul virusului, ceea ce va determina crearea unor multiple erori de replicare care in final vor determina ca SARS-CoV-2 sa nu poata supravietui.

Un al treilea medicament — remdesivir, inhiba ARN polimeraza ARN dependenta, blocand prematur transcriptia ARN. Insa acest tratament este costisitor si se poate face doar in spital sau facilitati medicale speciale, deoarece necesita administrarea in perfuzii intravenoase timp de 3 zile consecutive, facandu-l inaccesibil pentru marea masa a pacientilor.

„Din pacate, modul de actiune al medicamentului molnupiravir previne sa fie inclus intr-o terapie combinata. Daca medicamentul nu elimina complet virusul, unele dintre erorile la nivelul ARN pe care le creeaza ar putea cauza rezistenta fata de celalalt medicament din combinatie. De aceea, este o prioritate cheie pentru cercetatori sa gaseasca un medicament accesibil care sa blocheze eficient ARN-polimeraza virusului, care ar putea fi utilizat in combinatie cu un inhibitor de proteaza precum Paxlovid.”, atrage atentia Luis Schang, virusolog la Universitatea Cornell din New York. O optiune poate fi o versiune administrata oral a remdesivir-ului, pe care firma producatoare Gilead o testeaza in prezent.
 
Un alt candidat promitator este un nou inhibitor de proteaza, dezvoltat de compania farmaceutica japoneza Shionogi & Company, cu sediul in Osak impreuna cu Universitatea Hokkaido din Japonia, care se afla in prezent in studii clinice de faza II/III in Asia. Candidatul vizeaza aceeasi proteaza ca si Paxlovid, dar s-ar administra doar o data pe zi. Acest regim mai simplu ar putea ajuta la prevenirea cresterii rezistentei, deoarece se cunoaste ca un tratament antiviral (ca de altfel si antimicrobian) neterminat poate grabi aparitia rezistentei la acel medicament, permitand virusului sa dezvolte mecanisme de aparare impotriva medicamentului. Atat molnupiravir, cat si Paxlovid se administreaza sub forma de mai multe pastile care trebuie luate de doua ori pe zi timp de 5 zile consecutive.

Noi tinte terapeutice

„Alte tinte potentiale impotriva noului coronavirus SARS-CoV-2 sunt o proteaza diferita a virusului denumita PLpro si o enzima denumita metiltransferaza care stabilizeaza ARN-ul virusului”, mentioneaza Matt Hall, Director la Centrul National pentru Stiinte Translationale Avansate din Statele Unite (US National Center for Advancing Translational Sciences - NCATS). Clear Creek Bio, o firma de biotehnologie cu sediul in Cambridge, Massachusetts, a anuntat pe 6 ianuarie 2022 ca va colabora cu NCATS pentru a dezvolta un medicament antiviral oral care vizeaza enzima PLpro. Aceasta este o enzima a SARS-CoV-2 care este necesara pntru replicarea virala si care inhiba raspunsul imun innascut la infectie.  
 
„Este esential sa dispunem de medicamente antivirale cu actiune directa impotriva mai multor tinte ale SARS-CoV-2 pentru a combate rezistenta determinata de variantele de virus.” - a mentionat reprezentantul companiei Clear Creek Bio, care este specializata in agenti biologici tintiti si medicamente antivirale cu molecule mici care actioneaza asupra SARS-CoV-2, precum si asupra altor virusuri.

„Insa toate antiviralele se confrunta cu o limitare inerenta, subliniaza Carl Dieffenbach, Direct al Diviziei SIDA din cadrul Institutul National de Boli Alergice si Boli Infectioase din Statele Unite - trebuie luate in cateva zile de la infectare pentru a opri multiplicarea virusului. Antiviralele sunt eficiente doar daca oamenii isi dau seama ca ar putea fi bolnavi si isi fac testele care sa confirme diagnosticul de COVID-19 in timp util. Putem dezvolta cele mai bune medicamente din lume, insa daca oamenii nu inteleg ca trebuie sa actioneze imediat, acestea nu vor avea efectele bune dovedite”, a concluzionat Carl Dieffenbach.

Informatia din acest articol era corecta in momentul postarii. Datorita naturii fluide a pandemiei COVID-19, intelegerea stiintifica despre boala, precum si recomandarile si ghidurile de tratament s-ar putea sa se fi schimbat de la data publicarii originale.

Surse de informatie:

www.legislatie.just.ro
www.anm.ro
www.ema.europa.eu
www.pfizer.com
www.covid19treatmentguidelines.nih.gov
www.health.harvard.edu
www.pharmaceutical-technology.com
www.nature.com
www.ec.europa.eu
www.fda.gov
www.merck.com
Text: Dr. Ileana Andreescu, Senior Medical Editor