Cazul a fost anuntat recent, la data de 15 februarie 2022, la Conferinta anuala despre Retrovirusuri si Infectiile Oportunistice CROI 2022 (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) care a avut loc la Denver, Colorado.
Celulele stem au capacitatea unica de a se diferentia in diverse tipuri de celule specializate din organism, inclusiv in celule albe, o componenta cheie a sistemului imun. Desi este prea devreme ca medicii sa declare cu certitudine ca pacienta s-a vindecat de infectia HIV, acestia spera ca noua „pacienta din New York” se alatura altor doi pacienti, „pacientul din Berlin” si „pacientul din Londra” ca fiind a treia persoana care nu mai are HIV pe o perioada lunga de timp dupa un transplant de celule stem. Totusi, medicii subliniaza ca acest tratament este o procedura riscanta care nu se poate aplica majoritatii persoanelor care traiesc cu infectie HIV.
„Acest al treilea caz de vindecare a infectiei HIV dupa un transplant de celule stem de la un donator rezistent in mod natural la HIV, si primul la o femeie care traieste cu HIV, este o descoperire foarte interesanta”, a declarat Prof. Sharon Lewin, Presedinta Societatii Internationale de SIDA
Infectia HIV
Infectia cu virusul imunodeficientei umane (HIV) este o problema majora de sanatate publica la nivel mondial. Epidemia HIV a fost recunoscuta pentru prima data in anul 1981, cand a fost identificata o noua conditie medicala caracterizata prin supresia severa a sistemului imun.
Agentul cauzal al sindromului imunodeficientei dobandite (SIDA), identificat sub denumirea de HIV (virusul imunodeficientei umane), este un retrovirus care are o structura genomica formata din doua molecule identice de acid ribonucleic monocatenar (ARN). HIV nu poate fi indepartat complet din organism deoarece are capacitatea de a-si inscrie informatia genetica in codul genetic al celulei gazda. Virusul este transmis prin contactul cu anumite fluide corporale ale unei persoane infectate cu HIV, cel mai frecvent in timpul unui act sexual neprotejat (fara prezervativ sau fara tratament antiretroviral) sau prin folosirea in comun a acelor de seringa de catre persoanele care consuma droguri pe cale intravenoasa.
HIV distruge limfocitele T CD4 – celulele albe din sange care joaca un rol important in a ajuta organismul sa lupte impotriva bolilor, ceea ce face ca pacientul sa devina mai susceptibil la infectii si anumite afectiuni, inclusiv cancere.
Cu cat pacientul are mai putine celule T CD4, cu atat sistemul imunitar devine mai slab. Daca pacientul nu este tratat, dupa o perioada lunga de incubatie (in medie 8-10 ani), ca urmare a distrugerii progresive a sistemului imunitar se ajunge in stadiul final denumit sindromul imunodeficientei dobandite (SIDA). SIDA este o conditie medicala in care sistemul imunitar este sever compromis, determinand infectii grave, inclusiv cu germeni oportunisti (care in mod normal, la o persoana sanatoasa, nu ar cauza infectie, insa devin patogeni in conditii oportuniste, cum este, de exemplu, supresia sistemului imun).
Se considera ca infectia HIV este cea mai mortala si mai persistenta epidemie. La sfarsitul anului 2020, Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) a estimat ca in lume sunt infectati HIV 37.7 milioane de oameni, dintre care majoritatea traiesc in Africa Subsahariana (regiunea din continentul african care se afla la sud de Desertul Sahara). In anul 2020, au fost infectate 1.5 milioane de persoane si 680.000 au decedat din cauze legate de HIV. La nivel global, HIV a provocat pana acum 36.3 milioane de decese.
In prezent, se considera ca nu exista o vindecare a infectiei HIV, insa aceasta poate fi tratata. Singurul tratament disponibil este tratamentul antiretrovial. Fara un astfel de tratament, pacientii cu SIDA ar deceda in maxim 3 ani. Daca persoana face o infectie severa cu un agent oportunist, va deceda intr-un an. Din fericire, in anul 2020, la nivel global, 73% dintre pacientii infectati HIV faceau terapie antiretrovirala. Desi acest tratament nu este curativ si trebuie utilizat pe tot parcursul vietii, permite ca pacientii cu HIV sa poata trai o viata lunga si sanatoasa si previne transmiterea HIV la partenerii lor sexuali. In tarile dezvoltate, majoritatea pacientilor cu infectie HIV care fac zilnic tratament, nu mai avanseaza catre stadiul SIDA.
Rezultate promitatoare ale terapiei cu celule stem
Evolutia cercetarilor privind celulele stem si desfasurarea studiilor clinice aplicate au aratat ca terapia cu celule stem poate avea rezultate foarte promitatoare in diferite afectiuni. Acest potential clinic terapeutic se bazeaza pe caracteristicile celulare ale celulelor stem.
Celulele stem stau la baza formarii oricarui tip de celula din organism, conferind capacitatea de regenerare si reparare in diferite tipuri de tesuturi. Unele sunt celulele stem embrionare care pot genera toate subtipurile de celule din organism. Al doilea tip este reprezentat de celulele stem adulte, care pot da nastere anumitor tipuri specifice de celule. Celulele stem adulte se recolteaza la nastere din cordonul ombilical, iar la adulti din sangele periferic sau din maduva osoasa hematogena, care se afla in oasele mari si late ale corpului.
Studiile clinice care implica terapia cu celule stem din cordonul ombilical au aratat capacitati terapeutice promitatoare semnificative in tratamentul anumitor tipuri de cancer, inclusiv leucemii si limfoame, autism, bronhodisplazie pulmonara severa, precum si anumite afectiuni autoimune si degenerative. Terapia cu celule stem a fost implementata si in managementulleziunilor severe. Studiile clinice au aratat posibilitatea refacerii complete a tesuturilor dupa tratamentul cu celule stem.
O noua abordare a terapiei cu celule stem in infectia HIV
In ultimii ani, terapia cu celule stem a aratat rezultate promitatoare in managementul infectiei HIV si poate avea un impact major asupra viitorului tratamentului si prevenirii infectiei HIV.
Pacientul „Berlin”
Prima persoana care a fost vindecata de infectia HIV, cunoscuta ca pacientul „Berlin”, a fost tratata in anul 2006 pentru leucemie mieloida acuta cu doua transplanturi de celule stem adulte.
Donatorul avea doua copii ale unei mutatii genetice rare (identificata la 1 donator/20.000) cunoscute sub numele de CCR5-delta-32, care determina absenta receptorilor CCR5. Acesti receptori sunt portile de acces pe care majoritatea tipurilor de virus HIV le foloseste pentru a patrunde in limfocitele de tip T.
Anterior transplantului, pacientului i s-a facut chimioterapie si radioterapie de conditionare intensiva pentru a ucide celulele sanguine canceroase, permitand celulelor stem donatoare sa reconstruiasca un nou sistem imunitar rezistent la HIV.
Cazul pacientului „Berlin” a fost prezentat la Conferita CROI din anul 2008. Din pacate, celulele imune ale donatorului au atacat celulele native, ducand la o forma severa de boala grefa-contra-gazda, o complicatie aparuta in urma transplantului.
Totusi, pacientul a reusit sa intrerupa terapia antiretroviala dupa primul transplant de celule stem, iar incarcatura virala a ramas nedetectabila. Cercetatorii i-au testat in detaliu sangele, tesutul intestinal si alte tesuturi, fara sa mai gaseasca vreo dovada ca exista in corpul sau virusul HIV competent pentru a se replica. In momentul mortii sale (decesul s-a datorat recidivei leucemiei), in septembrie 2020, pacientul nu mai avea HIV de mai bine de 13 ani.
Pacientul „Londra”
In anul 2019, la Conferinta despre Retrovirusuri si Infectiile Oportunistice, oamenii de stiinta au prezentat un al doilea barbat, denumit pacientul „Londra”, care a obtinut, de asemenea, o remisie HIV pe termen lung dupa un transplant de celule stem pentru a trata un limfom Hodgkin.
In luna mai 2016 acest pacient a primit celule stem adulte de la un donator cu o mutatie dubla CCR5-delta-32. Acestui pacient i s-a facut chimioterapie de conditionare pre-transplant mai putin agresiva, a continuat tratamentul antiretroviral si a avut o boala grefa-contra-gazda mai usoara. In septembrie 2017, deoarece nu mai exista nici o dovada de virus HIV viabil, s-a oprit terapia antiretroviala.
Pacientul „Londra” nu mai are infectie HIV de mai bine de 4 ani, iar limfomul Hodgkin este inca in remisie.
Pacienta „New York”
Recent, la 15 februarie 2020, in cadrul conferintei CROI 2022, Prof. Dr. Yvonne Bryson de la Universitatea din California, Los Angeles (UCLA) a descris cel mai recent caz* de posibila vindecare a infectiei HIV dupa un transplant special de celule stem.
Pacienta de varsta mijlocie (post-menopauza) a fost diagnosticata cu HIV in anul 2013 si cu leucemie mieloida acuta in anul 2017 si a avut nevoie de un transplant de celule stem.
In acest caz s-au folosit celule stem din sange din cordonul ombilical care contineau mutatia dubla CCR5-delta-32, care este prezenta doar la aproximativ 1% dintre nord-europeni si este si mai rara la alte populatii. Fiind de rasa mixta, sansa femeii de a gasi un donator adult care sa aiba o compatibilitate genetica adecvata, cat si dubla mutatie CCR5-delta-32 erau foarte reduse, cu atat mai mult cu cat oamenii de culoare sunt subreprezentati in registrele donatorilor de maduva osoasa.
Transplantul de celule stem din cordonul ombilical poate vindeca infectia HIV
Acesta este primul caz in care s-au folosit celule stem din sangele din cordonul ombilical, ceea ce constituie o noua abordare comparativ cu transplantul de celule stem recoltate de la adult.
Sangele din cordonul ombilical contine o cantitate mare de celule stem hematopoietice. Celulele stem hematopoietice sunt celule capabile sa sediferentieze in orice tip de celula adulta (functionala) a sangelui si a sistemului imunitar. Sangele din cordonul ombilical este recoltat in momentul nasterii unui copil.
Sangele din cordonul ombilical are un mare avantaj pentru pacienti la care trebuie facut un transplant de celule hematopoietice: este mai „ingaduitor” si nu necesita o compatibilitate genetica exacta intre donator si pacient, cum este nevoie in cazul celulelor stem recoltate de la adult. Totusi, cel mai mare dezavantaj este faptul ca volumul celulelor stem recoltate la nastere este uneori mic pentru un transplant la adulti, iar grefa de celule din cordonul ombilical “se prinde” mai lent, ceea ce poate duce la infectii fatale cat timp se asteapta ca sistemul imun sa se refaca.
De aceea, in cazul pacientei „New York”, medicii de la Weill Cornell Medicine au efectuat o procedura noua denumita transplantul „dual”sau „haplo-cord” care combina transfuzia de celule stem din cordonul ombilical care au mutatia CCR5-delta-32 cu alte celule stem partial compatibile obtinute de la un donator adult - una dintre rudele pacientei care nu avea mutatia CCR5. Celulele stem recoltate de la adult ofera suficient volum si o grefare mai rapida, sustinand sistemul imun si oferind celulelor din sangele din cordonul ombilical mai mult timp pentru a se grefa.
La fel ca in cazul primului pacient, pacienta a primit chimioterapie si radioterapie intensiva inainte de transplant.
Transplantul a decurs bine si pacienta nu a dezvoltat boala grefa-contra-gazda, care este mai putin frecventa in cazul sangelui din cordonul ombilical. Dupa 100 de zile s-a obtinut grefarea completa a 100% din celule imune CCR5-delta-32 derivate din celulele din sangele din cordonul ombilical. Practic, pacienta avea un nou sistem imunitar acum rezistent la HIV.
Analizele de laborator au aratat ca noile celule erau rezistente la virusul HIV.
Pacienta a continuat terapia antiretroviala timp de trei ani dupa transplant. In acea perioada, incarcatura virala din sange a ramas nedetectabila chiar folosindu-se teste extrem de sensibile, viremia - HIV ARN din celulele imune - care reflecta rezervorul viral latent, a fost nedetectabila si nu s-a putut identifica nicio dovada de virus HIV latent, care sa se poata replica. Dupa cum era de asteptat, initial, dupa terapia de conditionare numarul de celule limfatice T CD4 si CD8 a scazut, insa un an mai tarziu a revenit si a ramas stabil la niveluri normale. Mai mult, pacienta a devenit seronegativa (absenta anticorpilor anti- HIV) la un an dupa transplant.
Astfel, s-a decis sa se incerce intreruperea tratamentului antiretroviral care s-a facut sub monitorizare atenta. 14 luni mai tarziu – si la patru ani si jumatate dupa transplantul de celule stem – pacienta nu a mai experimentat refacerea incarcaturii virale, anticorpii anti-HIV continua sa fie negativi, iar leucemia a ramas in remisie. Mai mult, virusul HIV latent, capabil de replicare, nu a fost detectat in aproape 75 de milioane de limfocite CD4.
Se poate vorbi astfel despre o vindecare a infectiei HIV, desi in acest stadiu, medicii prefera sa spuna ca pacienta se afla in remisie pe termen lung.
Cercetatorii au concluzionat ca celule stem din sangele din cordonul ombilical care contin varianta CCR5-delta-32 ofera un posibil remediu atat pentru bolile hematologice maligne, cat si pentru infectia HIV si ar trebui sa fie considerate o sursa de celule stem atunci cand pacientii HIV pozitivi cu cancer de sange au nevoie de transplant de celule stem. Cu toate acestea, procedura este considerata prea riscanta pentru toti pacientii HIV pozitivi si medicii o pot lua in considerare doar pentru persoanele HIV pozitive cu cancer care au nevoie de transplant de celule stem din sange.
Acest caz face parte dintr-un studiu mai amplu, condus de Prof. Dr. Yvonne Bryson de la Universitatea din California, Los Angeles (UCLA) si de Dr. Deborah Persaud de la Universitatea Johns Hopkins din Baltimore. Studiul observational denumit IMPAACT P1107 (International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trial Network) a inceput in anul 2015 si si-a propus sa urmareasca evolutia a 25 de pacienti cu infectie HIV la care se efectueaza transplant de celule stem prelevate din sangele din cordonul ombilical pentru tratamentul cancerului si a altor afectiuni grave.
Ce factori sunt necesari pentru ca celule stem sa asigure o vindecare a infectiei HIV?
Cercetatorii inca incearca sa inteleaga de ce aceste 3 vindecari aparente ale infectiei HIV dupa un transplant de celule stem au avut succes, in timp ce alte incercari au esuat. Folosirea de celule stem de la donatori care au aveau mutatia dubla CCR5-delta-32 pare ca este cruciala.
La Conferinta CROI 2014, oamenii de stiinta au prezentat cazurile a doi barbati seropozitivi din Boston carora li s-a facut pentru tratamentul unui cancer de sange transplant de celule stem adulte recoltate de la donatori cu celule stem normale sau „de tip salbatic”, carora le lipsea aceasta mutatie. In ciuda sperantelor mari, unul dintre barbati a experimentat o recadere virala dupa trei luni de la oprirea tratamentului antiretroviral, iar celalalt dupa opt luni dupa intreruperea tratamentului.
Spre deosebire de pacientul „Berlin” si de pacienta „New York”, acesti pacienti barbati nu au primit terapie intensiva de conditionare si radioterapie care ar fi putut distruge celulele imune existente care adaposteau virusul HIV latent. Pe de alta parte, si in cazul pacientului „Londra”, acest tratament a fost mai putin intens si totusi, acesta a ramas liber de HIV. Unii experti au speculat ca reactia grefa- versus-gazda ar putea ajuta la mentinerea sub control a HIV, insa pacienta din New York nu a experimentat aceasta complicatie dupa transplant. Astfel, factorii care asigura o vindecare reusita a infectiei HIV post-transplant de celule stem hematopoietice raman in continuare insuficienti clarificati.
Nu este un tratament universal
Chiar daca aceste cazuri arata ca se poate obtine remisia durabila a infectiei HIV, transplantul de celule stem este prea periculos pentru a fi aplicat la majoritatea pacientilor HIV pozitivi care altfel nu ar avea nevoie de acest tratament pentru a trata un cancer de sange care le-ar pune viata in pericol, cu atat mai mult cu cat implica si o terapie de conditionare dura. Dupa transplantul de celule stem, in asteptarea grefarii celulelor donatoare, pacientii sunt foarte sensibili la infectii - o preocupare cu atat mai importanta in era COVID-19.
Insa acest caz nou de succes - pacienta „New York” - ofera inca o dovada ca rezervorul latent de HIV poate fi eliminat suficient de mult pentru a produce o remisie durabila si ofera indicii care ar putea duce la o vindecare functionala aplicabila pe scara larga.
„Metoda de transplant de celule stem folosita in acest caz nu este un tratament viabil pentru majoritatea persoanelor care traiesc cu HIV. Insa cu siguranta confirma ca este posibila o vindecare a infectiei HIV si intareste si mai mult utilizarea terapiei genetice ca strategie realizabila pentru tratamentul HIV” - a concluzionat Prof. Sharon Lewin, Presedinta Societatii Internationale de SIDA.
*Descoperirile din acest cel mai recent studiu de caz nu au fost inca publicate la momentul editarii acestui articol intr-un jurnal evaluat de alti experti in domeniu (jurnal peer-reviewed), astfel incat intelegerea stiintifica mai larga este inca limitata
Surse de informatie:
- HIV-1 remission with CCR5Delta32 haplo-cord transplant in a us woman: IMPAACT P1107 www.croiconference.org
- Patient Possibly Cured of HIV Infection by Special Stem-Cell Transplant www.news.weill.cornell.edu
- First woman reported cured of HIV after stem cell transplant www.weforum.org
- New York woman is free of HIV 14 months after stem cell transplant www.aidsmap.com
- Stem-cell treatment may have cured woman of HIV www.medicalnewstoday.com
- Stem Cell Therapy and Its Significance in HIV Infection www.ncbi.nlm.nih.gov
- Global HIV Programme www.who.int
- What Are HIV and AIDS? www.hiv.gov