COVID-19: imunitatea naturala fata-n fata cu imunitatea prin vaccinare

Pandemia COVID-19, fara precedent in ultimii 100 de ani, a frapat prin impactul masiv pe care l-a avut asupra omenirii in multiple planuri, dar din perspectiva medicala impredictibilitatea cursului bolii si spectrul larg al manifestarilor clinice, cu accentele extreme grave si letale pentru un procent de pacienti,  a constituit un motiv masiv de ingrijorare. De aceea, cercetatorii incearca inca sa descifreze raspunsul imun al organismului si durata protectiei fata de o noua reinfectare. Memoria imunologica sta la baza imunitatii protectoare durabile dupa infectii sau vaccinari. Durata sa dupa infectia cu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) este inca in studiu, dar tot mai multe date vin sa completeze acest puzzle. Memoria imunologica consta din celule B de memorie, anticorpi, celule T CD4 + de memorie si/sau celule T CD8 + de memorie. Cunoasterea cineticii si a interrelatiilor dintre cele patru tipuri de memorie la oameni este imperativa pentru a limita pandemia. 

Coronavirusurile si „munitia” lor imunogena

Toate coronavirusurile prezente in natura, inclusiv cele patogene pentru om, sunt structuri relativ simple, sferice, formate dintr-un invelis (envelope) prevazut in medie cu aproximativ 74 de proeminente in forma de varfuri sau tepi (spike). La interior, invelisul adaposteste materialul genomic viral (ARNm viral) care detine codul de replicare virala.  Aceste varfuri  ajuta virusul sa “se lege” si sa infecteze celulele sanatoase dar ele, de asemenea, permit sistemului imunitar sa identifice si sa neutralizeze virusul. Structura spike poate fi utilizata in vaccinuri pentru a determina organismul uman sa produca anticorpi impotriva acestui nou coronavirus. 

Dintre cele 3 proteine structurale aflate la suprafata virusului M, E si S (M -membrana, E -envelope si S -spike), singura proteina care declanseaza un raspuns robust din partea sistemului imun este proteina spike (S). Are doua subunitati, S1 si S2. Subunitatea S1 formeaza capul tepusei si contine domeniul de legare la receptor (RBD) care se fixeaza de receptorul ACE2, iar subunitatea S2 formeaza tulpina tepusei. Proteinele S1 sunt componentele cele mai critice in ceea ce priveste infectia. Ele sunt, de asemenea, cele mai variabile componente, suferind multiple mutatii. 

In interiorul invelisului viral, exista nucleocapsida (N), legata de genomul ARN monocatenar al virusului. In timp ce genomurile unor virusuri precum varicela si variola sunt alcatuite din ADN, precum genomul omului, cele ale coronavirusurilor sunt formate din ARN si se modifica frecvent, oferindu-le caracteristica de versatilitate. Nucleocapsida este un tip de proteina la care organismul reactioneaza, producand anticorpi care pot fi detectati prin testele actuale.

Desi exista unele diferente, coronavirusurile impartasesc structuri antigenice comune care produc reactii imune incrucisate. Aceasta protectie incrucisata a fost detectata intr-un studiu efectuat in Marea Britanie asupra lucratorilor din sanatate care, in ciuda expunerii la SARS-CoV-2 nu au dezvoltat anticorpi sau semne de boala, ci forme “abortive” de infectie, in baza unui raspuns mediat de celulele T cu memorie. 

Cum functioneaza imunitatea naturala dupa dezvoltarea COVID-19

Infectia COVID-19 incepe atunci cand segmentul RBD al proteinei S a virusului se leaga de receptorul ACE-2 din celulele umane, pasul initial in intrarea virala in celulele umane. Orice invazie virala activeaza  sistemul imunitar care reactioneaza pentru a neutraliza si elimina virusurile patogene. In urma ”ostilitatilor” sistemul imun pastreaza in memoria sa imunologica „ portretul robot” al „invadatorilor”.

Celulele si proteinele imune (anticorpii) care circula in organism pot recunoaste si ucide agentul patogen cand il intalnesc din nou, protejand impotriva bolii sau reducand severitatea bolii.

Componentele protectiei imunitare includ:

• Anticorpii sunt proteine de tip imunoglobuline care circula in sange si recunosc substantele straine precum virusurile si le neutralizeaza.
• Celulele T helper (CD4+) ajuta la recunoasterea agentilor patogeni.
• Celulele T ucigase (CD8+) ucid agentii patogeni.
• Celulele B de memorie produc noi anticorpi atunci cand organismul are nevoie de ei.

S-a descoperit ca in majoritate, persoanele care se recupereaza de COVID-19, au toate aceste patru componente. Raspunsul imun adaptativ in urma infectiei cu SARS-CoV-2 este mediat atat de limfocitele B care produc anticorpi (imunitate umorala) cat si de limfocitele T (imunitate celulara).

Raspunsul imun umoral- Anticorpii

• Infectia virala initiaza un raspuns care produce anticorpi impotriva antigenelor virale specifice, nucleocapsida (N) si proteina S (spike), mai precis subunitatea S1 a proteinei si domeniul ei de legare la receptor (RBD). 
• Anticorpii impotriva acestor antigene virale sunt de 3 tipuri – IgM, IgG si IgA si apar in decurs de 1-3 saptamani dupa infectie, proces denumit seroconversie. 
• Un procent de aproximativ 10% dintre cazuri nu vor dezvolta anticorpi dupa infectie, in special asimptomaticii, persoanele cu afectiuni hematologice maligne sau cele care primesc anumite medicamente imunosupresoare. 
• Persoanele cu infectie simptomatica SARS-CoV-2 tind sa aiba titruri de anticorpi mai mari decat persoanele care sunt asimptomatice, iar persoanele care sunt spitalizate tind sa aiba titruri de anticorpi mai inalte fata de persoanele gestionate in ambulatoriu. 

Cinetica raspunsului imun dupa infectie

• Titrurile de anticorpi (IgA, IgM, IgG) ating un maxim la 3-5 saptamani dupa infectie si apoi incep sa scada. 
• Anticorpii IGM si IGA apar timpuriu si dispar dupa aproximativ 3 luni de la infectie. 
• Anticorpii de tip IgG, mai durabili, scad mult mai lent si persista cel mai mult.
• Anticorpii IgG anti-N (anti-nucleocapsida) par sa scada cel mai rapid, urmati de anticorpii IgG anti-RBD, apoi anticorpii IgG anti-S. 

Desi cel putin 30% dintre persoane pot pierde anticorpii anti-N (anti-nucleocapsida) detectabili, in decurs de 10 luni de la infectie, anticorpii anti-S si IgG-ul specific SARS-CoV-2, in general, raman detectabili la aproximativ 90% dintre persoanele recuperate dupa COVID, cel putin 10 luni - un an, postinfectie. 

Cei care au trecut printr-o boala mai grava par sa dezvolte un raspuns de anticorpi mai robust, titruri mai mari si persistenta mai indelungata.

Timpul de injumatatire (perioada in care nivelul de anticorpi scade la jumatate fata de nivelul initial) este un parametru util pentru a aprecia dinamica anticorpilor in organism. Timpul de injumatatire estimat pentru IgG anti-S (spike) a fost de 184 de zile, fiind mai mare la femei si persoane de etnie alba.

Un studiu britanic estimeaza ca nivelurile de anticorpi asociate cu protectia impotriva reinfectiei dureaza probabil 1,5-2 ani in medie, cu niveluri asociate cu protectia impotriva infectiilor severe prezente cativa ani.  Printre participantii care au fost seroconvertiti, anticorpii IgG anti-spike au ramas peste pragul de pozitivitate pentru o medie de 380–590 de zile pentru cei de 20 de ani, 410–649 de zile pentru cei de 40 de ani, 441–703 de zile pentru cei de 60 de ani si 471–755 de zile pentru cei de 80 de ani. Aceste estimari ar putea sta la baza planificarii strategiilor de rapel pentru amplificarea raspunsului de protectie.

Desi anticorpii neutralizanti ar putea sa nu fie detectati in randul pacientilor cu boala usoara sau asimptomatica, raspunsul imun umoral pare sa ramana intact chiar si dupa pierderea de anticorpi specifici in timp, din cauza persistentei celulelor B de memorie.

• Celulele B de memorie care vizeaza SARS-CoV-2 cresc in prima luna si apoi raman la concentratii mai mari timp de cel putin 8 luni dupa infectie.
• Imunitatea celulara. O parte importanta a raspunsului imun, in general ignorata din cauza dificultatilor de determinare prin teste de laborator, este imunitatea celulara, care este mediata de celulele T de memorie.
• Celulele T helper (CD4 +) specifice SARS-CoV-2 cresc in prima luna si apoi scad cu un timp de injumatatire lent de aproximativ 3-7 luni; 
• Masuratorile celulelor T killer (citotoxice) sau CD8 + au variat, valorile cresc in prima luna si apoi scad, timpul de injumatatire fiind de 125-690 de zile. Cel putin un studiu a raportat practic nicio scadere in primele 4 luni post-infectie. 

Reinfectia cu SARS-CoV-2 

Ce semnificatie au aceste titruri de anticorpi si de celule imune in organism? Studii multiple indica faptul ca persoanele cu anticorpi SARS-CoV-2 sunt mai putin susceptibile la a experimenta o infectie ulterioara sau o boala clinica comparativ cu persoanele fara anticorpi.

Un studiu de cohorta britanic a constatat o reducere cu 84% a incidentei infectiei cu SARS-CoV-2 pe o perioada de sapte luni in randul persoanelor care au testat anticorpi pozitivi pentru SARS-CoV-2 sau care au avut o infectie anterioara documentata prin testul RT-PCR.

Un alt studiu amplu efectuat in Statele Unite a constatat o reducere cu 90% a infectiei in randul persoanelor cu anticorpi in comparatie cu persoanele fara anticorpi.

Desi ramane incert in ce masura si pentru cat timp persoanele cu anticorpi detectabili sunt protejate impotriva reinfectarii cu SARS-CoV-2 sau ce concentratie de anticorpi este necesara pentru a oferi o astfel de protectie, studiile de cohorta indica o reducere de 80%-90% a incidentei pentru cel putin 6 luni dupa infectare in randul persoanelor cu anticorpi pozitivi.

Desi nu a fost depistata o imunitate pe tot parcursul vietii in cazul coronavirusurilor sezoniere endemice, studiile asupra persoanelor infectate cu coronavirus SARS-CoV-1 si Sindromul respirator din Orientul Mijlociu (MERS-CoV) au demonstrat anticorpi masurabili timp de 18-24 de luni dupa infectare, iar anticorpii neutralizanti au fost prezenti timp de 34 de luni intr-un mic studiu al pacientilor infectati cu MERS-CoV. 

Pe de alta parte mutatiile survenite frecvent si aparitia unor noi variante de virus duc la scaderea eficientei raspunsului imun. Un studiu din Regatul Unit a constatat ca in randul persoanelor cu infectii primare cu varianta Alpha produse cu mai mult de 6 luni inainte de reinfectare, riscul de reinfectare cu varianta Delta a fost crescut in comparatie cu reinfectarea cu varianta Alpha.

Protectia imuna dupa vaccinare

Legarea domeniului RBD al proteinei Spike a virusului de receptorii ACE2 favorizeaza infectarea celulelor umane si replicarea virusului.

De aceea cercetatorii au considerat ca prevenirea legarii SARS-CoV-2 de receptorii ACE-2 din tractul respirator al oamenilor poate preveni infectiile si bolile. Aceasta a fost si premisa dezvoltarii vaccinurilor actuale care urmaresc sa obtina anticorpi neutralizanti impotriva proteinei S sau a domeniului sau de legare la receptor -RBD.

In consecinta vaccinarea induce producerea de anticorpi anti-S si anti-RBD in sange, dar nu de anticorpi anti-N. 

Similar cu infectia, vaccinurile au ca rezultat producerea precoce a anticorpilor serici IgA, IgM si IgG si, de asemenea, induc raspunsuri de memorie de lunga durata a celulelor B si T.

In timp ce exista o gama larga de titruri de anticorpi ca raspuns la infectia cu SARS-CoV-2, finalizarea unei serii primare de vaccinuri, in special cu vaccinuri ARNm, duce de obicei la un raspuns initial de anticorpi anti S si anti-RBD mai consistent si mai intens. 

Cu toate acestea, similar cu infectia, acest raspuns imun poate fi scazut la persoanele in varsta (>65ani)  si la persoanele imunodeprimate. Scaderea ratelor de seroconversie indusa de vaccin au fost raportate in randul persoanelor cu imunodepresie a sistemului imunitar, inclusiv cele cu anumite medicamente imunosupresoare, post-transplant de organe solide si cu cancere hematologice. 

Studiile au constatat, de asemenea, ca persoanele cu varsta cuprinsa intre 65-80 de ani si mai mult, au un titru maxim de anticorpi neutralizanti dupa vaccinare, semnificativ mai scazut comparativ cu persoanele cu varsta sub 65 de ani. 

Datele din studiile de faza III de eficacitate a vaccinului ARNm si studii de cohorta au demonstrat o eficacitate de pana la 95% in urma unei serii de vaccinare in doua doze.

Datele din lumea reala arata, de asemenea, ca vaccinurile Pfizer si Moderna sunt eficiente in reducerea riscului de COVID-19, inclusiv de boli severe, cu 90% sau mai mult la cei care sunt complet vaccinati. In acelasi timp,  vaccinurile Astra Zeneca si Johnson & Johnson au avut o eficacitate de peste 66% in studiile clinice.

Dozele de rapel

Desi vaccinurile sunt concepute in mod explicit pentru a crea un raspuns imunitar intens, ele nu sunt 100% eficiente, iar in timp s-a constatat ca eficienta programului complet de vaccinare scade, mai ales in contextul aparitiei unor variante noi de virus. Prin urmare, nevoia unei doze de rapel poate deveni standard, asa cum este anual pentru gripa.

In septembrie 2021, FDA a modificat autorizatia de utilizare de urgenta (EUA) pentru vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19 pentru a permite utilizarea unei doze unice de rapel. Acest lucru permite ca rapelul sa fie administrat la cel putin 6 luni dupa ce o persoana este complet vaccinata. In octombrie 2021, FDA a autorizat utilizarea unei singure doze de rapel a vaccinului Moderna COVID-19 care poate fi administrata la cel putin 6 luni de la finalizarea seriei primare, precum si utilizarea unei singure doze de rapel a vaccinului Johnson & Johnson COVID-19 care urmeaza sa fie administrata la cel putin 2 luni de la finalizarea regimului primar de doza unica.

Doza de rapel a determinat un raspuns imun mai bun fata de noile variante emergente, Delta si Omicron, si a scazut riscul de infectie simptomatica, SDRA, spitalizare si deces provocat de COVID-19.

Imunitate naturala versus vaccinare

Un studiu amplu recent, efectuat in Israel, a demonstrat ca imunitatea naturala confera o protectie mai durabila si mai puternica impotriva infectiei, bolilor simptomatice si spitalizarii cauzate de varianta Delta a SARS-CoV-2, in comparatie cu imunitatea indusa de vaccinul BNT162b2 in doua doze. Persoanele care au fost infectate anterior cu SARS-CoV-2 si carora li s-a administrat o singura doza de vaccin au castigat protectie suplimentara impotriva variantei Delta. Acesta este cel mai mare studiu observational din lumea reala care compara imunitatea naturala, dobandita prin infectia anterioara cu SARS-CoV-2 cu imunitatea indusa de vaccin, oferita de vaccinul ARNm BNT162b2.

Cohorta de studiu ampla, determinata de lansarea rapida de catre Israel a campaniei de vaccinare in masa, a permis investigarea riscului de infectie suplimentara – fie infectie la indivizii vaccinati, fie reinfectare la cei infectati anterior – pe o perioada mai lunga decat cea descrisa pana acum.

Analiza  a demonstrat ca vaccinatii care au fost infectati cu SARS-CoV-2 au avut un risc de 13,06 ori mai mare de infectie epidemiologica cu varianta Delta in comparatie cu cei infectati anterior, cand primul eveniment (infectie sau vaccinare) a avut loc in lunile ianuarie si februarie 2021. Riscul a fost semnificativ crescut si pentru o boala simptomatica. Desi rezultatele ar putea sugera scaderea imunitatii naturale impotriva variantei Delta, cei vaccinati sunt inca la un risc de 5,96 ori mai mare de infectie epidemiologica si un risc de 7,13 ori mai mare de boala simptomatica in comparatie cu cei infectati anterior.

Vaccinatii care s-au infectat cu SARS-CoV-2 au prezentat, de asemenea, un risc mai mare de spitalizare legata de COVID-19, comparativ cu cei care au fost infectati anterior. Persoanele care au fost infectate anterior cu SARS-CoV-2 par sa obtina protectie suplimentara printr-o doza ulterioara de vaccin cu doza unica.

Protectia avantajoasa oferita de imunitatea naturala pe care o demonstreaza aceasta analiza ar putea fi explicata prin raspunsul imun mai extins la proteinele SARS-CoV-2 decat cel generat de activarea imuna a proteinei anti-spike conferita de vaccin. Cu toate acestea, deoarece nu a fost inca dovedita o corelatie de protectie, inclusiv rolul celulelor B si al imunitatii celulelor T, aceasta ramane o ipoteza.

Un alt studiu cuprinzand peste 11.000 de lucratori din domeniul sanatatii din India, a raportat ca antecedentele de infectie au oferit o protectie mai mare impotriva infectiilor ulterioare decât doar vaccinarea, dar riscul general de infectie a fost cel mai scazut printre cei care au fost vaccinati dupa infectie, in perioadele de predominanta a variantei Delta. Intr-o revizuirea sistematica, o analiza comuna a sapte studii a aratat o crestere modesta, dar semnificativa a protectiei impotriva infectiei atunci când indivizii infectati anterior au fost si vaccinati.

Dar avand in vedere impredictibilitatea infectiei primare COVID-19 si riscul vital pentru persoanele in varsta, cu comorbiditati, respectiv anumite particularitati genetice de raspuns imun exacerbat la infectia acuta SARS-CoV-2, vaccinarea, in ciuda limitelor legate de protectie mai redusa fata de noile variante emergente ramane o solutie pentru o mare parte a populatiei, pentru evitarea unor forme grave de COVID si a spitalizarii.

Surse de informatie:

1. www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00676-9/fulltext
2. www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/vaccine-induced-immunity
3. www.news-medical.net/news/20211125/A-review-of-natural-immunity-vaccines-and-variants-in-SARS-CoV-2-reinfection.aspx
4. Wei, J., Matthews, P.C., Stoesser, N. et al. Anti-spike antibody response to natural SARS-CoV-2 infection in the general population. Nat Commun 12, 6250 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-26479-2 
5. Gazit, S., et al., Comparing SARS-CoV-2 natural immunity to vaccine-induced immunity: reinfections versus breakthrough infections. medRxiv, 2021: p. 2021.08.24.21262415.
6. Murugesan, M.a.M., Prasad and Paul, Hema and Karthik, Rajiv and Mammen, Joy John and Rupali, Priscilla, Protective Effect Conferred by Prior Infection and Vaccination on COVID-19 in a Healthcare Worker Cohort in South India. . Preprints with The Lancet, 2021
7. Hall, V.J., et al., SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN). Lancet, 2021. 397(10283): p. 1459-1469.
8. Abela, I.A., Pasin, C., Schwarzmüller, M. et al. Multifactorial seroprofiling dissects the contribution of pre-existing human coronaviruses responses to SARS-CoV-2 immunity. Nat Commun 12, 6703 (2021)

Text: Dr. Cornelia Paraschiv, Senior Medical Editor