Limfocite scazute (limfopenie) si limfocite crescute (limfocitoza)

Limfocitele reprezinta 20-40% din numarul total de celule albe sanguine (leucocite). Limfocitele sunt importante pentru functionarea sistemului imun si sunt responsabile cu reactiile de aparare ale organismului fata de substantele pe care le considera straine, cum sunt agentii patogeni (virusuri, bacterii, paraziti sau ciuperci) si celulele canceroase.

Maduva osoasa hematogena produce in mod constant celule care vor deveni limfocite. Unele vor intra in fluxul sanguin, insa majoritatea se vor afla in sistemul limfatic. Sistemul limfatic este un grup de tesuturi si organe, cum sunt splina, amigdalele si ganglionii limfatici, care protejeaza corpul impotriva infectiilor. Aproximativ 20% din noile limfocite raman in maduva osoasa si devin limfocite B (celule B). Restul de 75% calatoresc in timus unde se maturizeaza si devin limfocite T sau celule T. Celulele NK se formeaza in maduva hematogena precum si in organele limfoide secundare (splina si ganglioni limfatici).

Cele 3 tipuri principale de limfocite sunt:

• Limfocitele T care distrug celulele proprii ale corpului, cum sunt celulele canceroase sau cele care contin virusuri.
• Limfocitele B care produc anticorpi. Anticorpii ataca si distrug celulele straine organismului (bacterii, virusuri si toxine). Fiecare celula B produce un anticorp specific. Fiecare anticorp se potriveste cu un antigen pentru a-l distrugere. Procesul de potrivire este similar cu modul in care o cheie se potriveste intr-o broasca. Celulele B pot invata sa recunoasca un numar infinit de antigeni diferiti.
• Limfocitele „ucigase naturale” (limfocite NK - „natural killer”) care ucid spontan si rapid celulele tumorale si celulele infectate cu virusuri.

In plus, limfocitele produc citokine, care sunt proteine mici care sunt importante pentru raspunsurile sistemului imunitar, inflamatie si infectii.

Limfocite T

Limfocitele T sunt celule ale sistemului imunitar care se formeaza in maduva osoasa hematogena, dar a caror maturizare se face in timus (de unde si litera T in denumirea lor). Timusul este un organ limfatic situat in cavitatea toracica, in spatele sternului. La nivelul timusului, limfocitele T invata cum sa distinga celule proprii ale organismului de antigene (structurile self ale organismului de cele non-self, straine de organism), astfel incat sa nu atace propriile tesuturi ale corpului. In mod normal, doar celulelor T care invata sa ignore propriile antigene ale corpului (auto-antigene) li se permite sa se maturizeze si sa paraseasca timusul. Celulele T pot recunoaste un numar aproape nelimitat de antigeni diferiti.

Din timus, celulele T mature sunt stocate in organele limfoide secundare (ganglioni limfatici, splina, amigdale, apendice si tesutul limfoid din intestinul subtire). Aceste celule circula in sange si in sistemul limfatic. Dupa ce intalnesc pentru prima data o celula infectata cu un virus sau anormala (canceroasa), limfocitele T sunt activate si vor cauta acele celule specifice.

De obicei, pentru a fi activate, celulele T necesita ajutorul unei alte celule imunitare, care descompune antigenele in fragmente (procesare antigenica) si apoi prezinta celulei T antigenul din celula infectata sau anormala. Celula T apoi se multiplica si se diferentiaza in diferite tipuri de celule T.

Exemple de tipuri de celule T:

• Celule T citotoxice („killer”) denumite si limfocite T CD8+ scaneaza suprafata celulelor pentru a vedea daca sunt infectate cu visururi sau sunt celule canceroase.  Apoi, celulele T killer sunt capabile sa ucida aceste celule facand gauri in membrana celulara si injectand enzime in celule. De aseamenea, celule T killer au un rol in a controla raspunsurile imune si previn aparitia bolilor autoimune.
• Celule T helper sau limfocitele CD4+ au un rol in a ajuta alte celule imune. Sunt specializate in secretia de citokine si interleukine, molecule care le permit sa coopereze cu alte celule. De exemplu, ajuta la activarea celulelor T killer pentru distrugerea celulelor infectate sau anormale, la maturizarea celulelor B cu producerea de anticorpi sau la activarea macrofagelor, permitandu-le sa ingere mai eficient celulele infectate sau canceroase.
• Celulele T supresoare sau reglatoare (Treg) mentin toleranta imunitara, producand substante care ajuta la suprimarea sau oprirea raspunsului imun. Au un rol in a impiedica aparitia unui raspuns imun daunator si previn bolile autoimune si limiteaza bolile inflamatorii. Limfocitele T supresoare pot avea insa si un efect negativ. Ele pot suprima sistemul imunitar sa actioneze impotriva anumitor antigeni si tumori.
• Celulele T de memorie traiesc mult timp dupa terminarea unei infectii si ajuta sistemul imunitar sa-si aminteasca despre o infectie anterioara. Se multiplica rapid dupa reexpunerea la un virus care a cauzat o infectie anterioara. Au un rol important in formarea raspunsului imun dupa vaccinare.
• Celule T natural killer (NK) sunt un grup mixt de limfocite T care impartasesc caracteristici atat ale limfocitelor T, cat si ale celulelor natural killer. Ele ajuta la conectarea sistemului imun adaptiv cu sistemul imun innascut. Aceste celule produc citokine si regeaza raspunsurile imune impotriva autoantigenelor.

Limfocite B

Celulele B se formeaza in maduva osoasa hematogena. Celulele B au anumite locuri (receptori) pe suprafata lor unde se pot atasa antigenele, molecule care induc un raspuns imun cu formarea de anticorpi. Celulele B pot invata sa recunoasca un numar infinit de antigeni diferiti.

Scopul principal al celulelor B este de a produce anticorpi, care sunt specifici unui anumit antigen pentru a-l ataca si neutraliza direct. De asemenea, celulele B prezinta antigenul celulelor T, care apoi devin activate.

Raspunsul celulelor B la antigene are loc in 2 etape:

• Raspunsul imun primar. Cand celulele B intalnesc pentru prima data un antigen, antigenul se ataseaza de receptorul de pe suprafata acestora, stimuland celulele B. Unele celule B se transforma in celule de memorie, care isi amintesc acel antigen specific, iar altele se transforma in celule plasmatice. Celulele T helper ajuta celulele B in acest proces. Celulele plasmatice produc anticorpi specifici antigenului care a stimulat producerea acestora. Dupa prima intalnire cu un antigen, productia unei cantitati suficiente de anticorpi specifici dureaza cateva zile. Astfel, raspunsul imun primar este lent.
• Raspunsul imun secundar. Dupa prima infectie, ori de cate ori celulele B intalnesc din nou antigenul, celulele B de memorie recunosc foarte rapid antigenul, se multiplica rapid si se transforma in celule plasmatice care produc anticorpi. Acest raspuns este rapid si foarte eficient.

Exista mai multe tipuri de celule B:

• Celulele B de memorie - celulele de memorie B isi amintesc antigenele si ajuta sistemul imunitar sa raspunda mai rapid la atacurile viitoare. Pot ramane in organism timp de zeci de ani.
• Celulele B reglatoare - celulele B reglatoare inhiba limfocitele care pot provoca inflamatii. De asemenea, stimuleaza generarea de celule T reglatoare. Functionarea anormala a celulelor B poate cauza boli autoimune precum poliartrita reumatoida, diabet zaharat de tip 1, lupus eritematos sistemic, scleroza multipla si cancere.
• Celule plasmatice - sunt celule B diferentiate care produc anticorpi si sunt responsabile pentru imunitatea mediata de anticorpi (imunitatea umorala). Sunt celule care devin specializate pana la un punct dupa care nu se mai pot diviza.

Limfocite NK (natural killer)

Limfocitele NK (natural killer, „ucigas natural”) sunt celule ale sistemului imunitar importante atat in controlul infectiilor, cat si in identificarea si distrugerea celulelor tumorale. Celulele NK sunt dotate cu o activitate citotoxica naturala, pe care o exercita in mod spontan pentru a distruge rapid celulele infectate de virusuri sau celulele canceroase.

Numarul normal de limfocite din sange difera in functie de varsta:

• Adulti:  1.000 - 4.800 de celule per microlitru de sange (mcL)
• Copii (difera in functie de varsta): 3.000 - 9.500/mcL

Un numar scazut de limfocite in sange se numeste limfopenie sau limfocitopenie. Limfopenia inseamna un numar total de limfocite < 1000/mcL la adulti, < 3000/mcL la copiii < 2 ani si mai putin de 1500 la copiii de 6 ani.

Limita inferioara a normalului dincolo de care este definita limfocitopenia poate varia usor de la un laborator la altul.

Cel mai adesea, limfopenia este cauzata de SIDA (sindromul imunodeficientei umane), COVID-19 sau malnutritie, dar poate fi, de asemenea, mostenita sau cauzata de diferite infectii, medicamente sau boli autoimune.

Un numar anormal scazut de limfocite poate cauza infectii recurente si oportuniste (cu germeni care in mod normal nu determina infectii la o persoana sanatoasa) si creste riscul pentru cancere si boli autoimune. Daca hemoleucograma evidentiaza limfopenie, medicul va efectua analize pentru testarea subpopulatiilor de limfocite (imunofenotiparea prin citometrie in flux) si aflarea tipului de imunodeficienta. Tratamentul este al bolii de baza.

Cauze

• Limfopenie dobandita
• Limfopenie mostenita

Limfopenia poate sa fie cauzata de multe boli diferite si in acest caz se numeste limfopenie dobandita. Rar, limfocitopenia se datoreaza unei afectiuni mostenite (limfopenie primara). Limfocitopenia poate fi acuta sau cronica. In limfocitopenia acuta, numarul de limfocite scade pentru ca la scurt timp sa revina la normal. Limfocitopenia cronica reprezinta o scadere a numarului de limfocite care continua mult timp.

Desi multe afectiuni pot cauza limfocitopenie, exista trei cauze generale pentru care nivelul limfocitelor poate scadea:

• Nu se produc suficiente limfocite (si alte globule albe din sange). Acest lucru poate fi observat atunci cand maduva osoasa hematogena este afectata de boli precum anemia aplastica sau leucemia.
• Sunt produse suficiente limfocite, dar acestea sunt distruse mai repede decat maduva osoasa le poate inlocui. Acest lucru poate fi observat in bolile autoimune.
• Limfocitele raman captive in splina sau ganglionii limfatici. Splina si ganglionii limfatici produc si stocheaza in mod normal unele limfocite.

Exemple de limfopenie dobandita

Cauzele cele mai frecvente ale limfopeniei dobandite sunt: nutritia deficitara si infectiile virale sau bacteriene.

Exemple de cauze comune de limfopenie dobandita:

• Sindromul imunodeficientei dobandite (SIDA) - este cea mai frecventa cauza a limfocitopeniei dobandite.
• Malnutritie protein-calorica - apare cand oamenii nu mananca suficiente proteine si calorii pentru o perioada lunga de timp. Principalele forme de malnutritie protein calorica sunt reprezentate de catre marasm (lipsa de proteine si calorii) si kwashiorkor (deficit de proteine).
• COVID-19
• Alte infectii virale, cum sunt: mononucleoza infectioasa, gripa, rujeola si hepatita virala.

Alte exemple de limfopenie dobandita:

• Stresul acut, ca de exemplu din boli severe - stresul poate afecta functionarea sistemului imunitar, inclusiv nivelul limfocitelor.
• Anorexia nervoasa: persoanele care au aceasta tulburare de alimentatie pot restrictiona sever ceea ce mananca - consumul insuficient de proteine si calorii poate afecta nivelul limfocitelor.
• Anemia aplastica - aceasta boala apare atunci cand maduva osoasa nu produce suficiente celule sanguine, inclusiv celule albe din sange, cum ar fi limfocitele.
• Boli autoimune - aceste afectiuni apar atunci cand sistemul imunitar ataca propriile celulele si tesuturi. Bolile autoimune care cauzeaza limfocitopenie sunt lupusul eritematos sistemic, poliartrita reumatoida, miastenia gravis si sarcoidoza.
• Infectii bacteriene - tuberculoza, febra tifoida si sepsisul  (infectia sangelui) sunt exemple de infectii bacteriene care pot determina limfopenie.
• Tratamente pentru cancer - radioterapia si chimioterapia pot afecta nivelul limfocitelor.
• Anumite medicamente - corticosteroizii pentru tratarea bolilor autoimune si medicamentele citotoxice pentru cancer pot afecta nivelul limfocitelor.
• Insuficienta renala - insuficienta renala acuta si cronica afecteaza nivelul limfocitelor.
• Limfoame - sunt un tip de cancer al sistemului limfatic. Exista doua tipuri majore de limfom: limfom Hodgkin si limfom non-Hodgkin.

Exemple de limfopenie mostenita

Limfocitopenia mostenita (limfocitopenia primara) apare atunci cand copilul mosteneste de la parinti anumite gene anormale. Cele mai frecvente doua tipuri de limfocitopenie mostenita sunt: imunodeficienta severa combinata, cea mai severa forma de imunodeficienta primara, cand nu exista limfocite B si T si sindromul Wiskott-Aldrich, o imunodeficienta primara combinata, transmisa X-linkat.

Alte tipuri de limfocitopenie mostenita sunt:

• Ataxie-telangiectazie - se caracterizeaza prin afectare neurologica progresiva, imunodeficienta variabila si telangiectazie oculara si cutanata.
• Sindromul de hipoplazie par-cartilaj - determina statura mica, par fragil si infectii severe.
• Deficit de purin nucleozid fosforilaza - aceasta tulburare accelereaza distrugerea celulelor T (celulele T sunt cele mai frecvente limfocite).
• Sindromul DiGeorge - se datoreaza absentei (deletia) unui fragment mic de pe bratul lung al cromozomului 22. Se manifesta diferit de la un pacient la altul, putand afecta orice parte a corpului. Exemple de manifestari sunt: malformatii cardiace, malformatii craniofaciale, statura mica, infectii recurente respiratorii si intestinale virale si fungice, afectiuni autoimune, retard mental, etc.

Simptome

Simptomele limfopeniei pot varia de la usoare la grave si sunt corelate cu severitatea limfopeniei, precum si cu durata acesteia.

Limfocitopenia usoara poate sa nu provoace simptome. De multe ori, pacientii afla ca au limfocitopenie in urma unei analize de sange (hemoleucograma) facute de rutina in cadrul controlului medical periodic sau pentru un alt motiv.

Un numar scazut de limfocite predispune la infectii. Exemple de semne si simptome de limfopenie sunt:

• Infectii frecvente, cum ar fi raceli sau pneumonie
• Infectii neobisnuite cauzate de microbi, ciuperci sau paraziti care rareori cauzeaza probleme persoanelor care au un sistem imunitar sanatos (infectii oportuniste)
• Infectii de lunga durata, cum ar fi tuberculoza
• Amigdale (organe mici din partea din spate a gatului) mici sau absente, ca semn de imunodeficienta celulara
• Splenomegalie - splina care este mai mare decat in mod normal
• Ganglioni limfatici mariti (limfadenopatie generalizata)
• Afectiuni si leziuni la nivelul pielii, cum ar fi alopecia (caderea brusca a parului), eczema (mancarime pe termen lung, piele rosie), piodermie (formatiuni puulenta la nivelul pielii), icter (ingalbenirea pielii si ochi), vanatai si rani la nivelul gurii
• Tulburare de crestere

Diagnostic

• Suspiciune clinica (infectii repetate sau infectii neobisnuite - infectii oportuniste)
• Hemoleucograma completa
• Masurarea subpopulatiilor de limfocite (imunofenotiparea prin citometrie in flux) si a nivelurilor de imunoglobuline

Limfocitopenia usoara este de obicei diagnosticata intamplator atunci cand se face o hemoleucograma din alte motive. Daca faci infectii virale, bacteriene sau parazitare care nu se vindeca sau care reapar sau infectii cu germeni care in mod normal nu determina boala (infectii oprtunistice) medicul iti va recomanda efectuarea hemoleucogramei pentru a vedea care este numarul de celule albe si de limfocite, celule care au rol in apararea fata de infectii. Infectii cu P. Jirovecii (Pneumocystis jirovecii), citomegalovirus (CMV), rubeola sau pneumonia cauzata de varicela sugereaza o imunodeficienta cu limfocitopenie.
 
Daca nivelul de limfocite este foarte scazut sau este mai scazut decat in mod normal pentru o perioada lunga, medicul va recomanda anumite analize si investigatii pentru a afla de ce nivelul de limfocite este atat de scazut.

• Hemoleucograma completa - masoara numarul de leucocite (celule albe) si alte tipuri de globule albe din sange, inclusiv de limfocite, precum si numarul de celulele rosii (care transporta oxigenul in corp) si trombocite (care ajuta la formarea cheagurilor de sange).
• Citometria in flux  (imunofenotipare limfocitara prin citometrie in flux) - masoara nivelurile diferitelor tipuri de limfocite - celule T, celule B si celule NK (naturall killer), ceea ce pemite diagnosticul imunodeficientei.
• Determinarea imunoglobulinelor - verifica nivelul de anticorpi produsi de limfocitele B. Nivelul total de imunoglobuline poate fi scazut din cauza numarului scazut de limfocite B. De asemenea, unele tipuri de celule B, desi sunt prezente, pot fi disfunctionale si pot sa nu produca cantitati normale de imunoglobuline sau unele tipuri de anticorpi.
• Alte teste care diagnosticheaza boli care cauzeaza limfopenie, cum ar fi pentru infectia HIV, COVID-19 sau alte infectii virale, tuberculoza sau alte afectiuni ale sangelui sau ale sistemului imunitar. Medicul poate recomanda, de asemenea, evaluarea maduvei osoase sau a ganglionii limfatici (biopsie osteomedulara, biopsie ganglionara).

Tratament

Odata ce a fost identificata cauza limfocitopeniei, tratamentul este directionat catre boala de baza. De exemplu, daca limfopenia se datoreaza unei infectii, medicul va trata infectia. Daca limfopenia a aparut ca urmare a tratamentului cu citostatice pentru cancer, medicul oncolog poate reduce doza sau chiar  opri temporar tratamentul pentru cancer pana cand organismul va produce mai multe globule albe, inclusiv limfocite.

Exemple de tratamente pentru limfopenie:

• Antibiotice pentru tratarea infectiilor bacteriene subiacente.
• Medicamente antifungice pentru tratarea infectiilor fungice.
• Terapie combinata pentru infectia HIV/SIDA.
• Transplant de celule stem: aceasta procedura este o optiune de tratament pentru tulburarile de imunodeficienta mostenite care cauzeaza un numar scazut de limfocite.
• Gamaglobuline. Acest tratament stimuleaza sistemul imunitar si ajuta la combaterea infectiilor. Poate trata copiii care au infectii bacteriene continue grave.

Pacientii cu limfopenie trebuie sa-si intareasca sistemul imunitar mancand alimente bogate in nutrienti, care ofera suficiente proteine, vitamine si minerale. Medicii pot prescrie o dieta speciala pentru persoanele cu un sistem imunitar slabit.

In plus, este important sa previi infectiile prin:

• Spalarea frecventa a mainilor cu apa si sapun sau dezinfectant
• Dezinfectarea suprafetelor si a obiectelor de uz curent
• Evitarea zonelor aglomerate
• Evitarea contactului cu persoanele bolnave
• Evitarea contactului de animale
• Evitarea activitatilor care pot cauza taieturi sau zgarieturi

Un numar crescut de limfocite se numeste limfocitoza. A avea un numar mare de limfocite o perioada limitata de timp de cele mai multe ori inseamna ca sistemul imun al organismului functioneaza normal si te protejeaza de microbii care te-au imbolnavit. Mai rar, limfocitoza este un semn al unei afectiuni mai grave, cum este un cancer de sange sau o inflamatie cronica dintr-o boala autoimuna.

Pentru adulti, un numar mare de limfocite inseamna mai mult de 5.000 de limfocite/mcL de sange. La copii, pragul de limfocitoza variaza in functie de varsta. Poate ajunge pana la 9.000 de limfocite pe microlitru. Limita superioara a normalului dincolo de care este definita limfocitoza poate varia usor de la un laborator la altul.

Cat de frecventa este limfocitoza?

Limfocitoza este foarte frecventa, in special in urmatoarele situatii:

• Infectie recenta (cel mai frecvent virala).
• Afectiune medicala care provoaca inflamatie de lunga durata, cum ar fi poliartrita reumatoida.
• Reactie la un nou medicament.
• Afectare severa, cum ar fi un traumatism.
• Asplenia (indepartarea chirurgicala a splinei).
• Anumite tipuri de cancer, cum sunt leucemia sau limfomul.

Cauze

Multe afectiuni pot cauza limfocitoza.

Infectii

Limfocitoza apare adesea in infectiile virale. Bacteriile si parazitii pot cauza, de asemenea, cresterea numarului de limfocite. Cauzele infectioase ale limfocitozei sunt:

• Virusul Epstein-Barr (virusul care provoaca mononucleoza infectioasa)
• Citomegalovirus (CMV)
• Gripa
• Oreion
• Rubeola
• Rujeola
• Adenovirus
• Hepatita virala A, B si C
• Varicela sau zona zoster
• HIV/SIDA
• Sifilis
• Tuberculoza
• Tusea convulsiva
• Infectia cu Bartonella henselae (boala zgarieturii de pisica)

Cancer

In unele cazuri, limfocitoza este unul dintre primele semne ale anumitor cancere de sange (leucemie) sau cancere ale sistemului limfatic (limfom).

Cancerele asociate cu limfocitoza sunt:

• Leucemie limfocitara cronica
• Leucemie acuta limfoblastica
• Leucemie cu limfocite granulare mari
• Limfom non-Hodgkin

Alte cauze

• Fumat
• Reactie alergica la unele medicamente (alalopurinol, carbamazepina, vancomicina si sulfamide, un tip de antibiotice)
• Stresul sever, ca de exemplu legat de o urgenta medicala (infarct miocardic acut, status epilepticus sau soc anafilactic cu utilizare de adrenalina)
• Unele boli autoimune
• Asplenie (inlaturarea splinei)

Simptome

Limfocitoza nu cauzeaza simptome. Cu toate acestea, este posibil sa ai simptome ca urmare a bolii care cauzeaza cresterea numarului de limfocite in sange. De exemplu, ganglionii limfatici de la nivelul gatului pot deveni umflati (limfadenopatie) din cauza unei infectii care poate cauza limfocitoza.

Limfadenopatia generalizata si splenomegalia (marirea dimensiunii splinei) pot sa apara in mononucleoza infectioasa. Adesea insa, oamenii afla ca exista un numar mare de limfocite intamplator, ca urmare a efectuarii unei anlize de sange (hemoleucograma) pentru un alt motiv.

Diagnostic

• Hemoleucograma completa
• Masurarea subpopulatiilor de limfocite (imunofenotiparea prin citometrie in flux)
• Biopsie osteomedulara

Hemoleucograma completa confirma limfocitoza aratand un numar crescut anormal de limfocite in sange. O biopsie a maduvei osoase poate fi, de asemenea, recomandata pentru a afla cauza principala a multiplicarii exagerate a limfocitelor. Un test de citometrie in flux permite sa se stabileasca daca celulele sunt de natura clonala, ceea ce confirma semnele de leucemie limfocitara cronica. Uneori, limfocitoza este unul dintre primele semne ale leucemiei limfocitare cronice, cel mai frecvent tip de leucemie la adulti.

Tratament

Tratamentul limfocitozei depinde de cauza subiacenta. In timp ce unele cauze reflecta doar un proces reactiv sau fiziologic care nu necesita nicio interventie (de exemplu, stres sau asplenie), altele indica un proces malign (cancer) care necesita tratament specific.

Ce medici diagnosticheaza si trateaza limfopenia si limfocitoza

Frecvent, un nivel scazut sau crescut de limfocite este descoperit cu ocazia efectuarii unei hemoleucograme pentru un alt motiv. Discuta cu medicul tau curant despre ce inseamna rezultatele.

Rezultatele altor analize ar putea indica cauza modificarii numarului de limfocite. Adesea, repetarea analizelor pe parcursul mai multor saptamani arata ca limfopenia sau limfocitoza s-au rezolvat. Analize de sange speciale pot fi utile daca aceste modificari persista. Medicul curant te va trimite la un medic specializat in boli de sange (medic specialist hematolog) daca modificarile persista sau cand cauza nu este evidenta.

Surse de informatie:
www.my.clevelandclinic.org
www.msdmanuals.com
www.nhlbi.nih.gov
www.my.clevelandclinic.org
www.mayoclinic.org
www.medicalnewstoday.com
www.healthline.com

Autor: Dr. Ileana Andreescu, Senior Medical Editor