Atrofia musculara spinala

Cauza bolii este cunoscuta si este de natura genetica. Modificarile apar la nivelul unei gene numite SMN1 (Survival Motor Neuron1), localizata pe cromozomul 5, care, in mod normal, produce o proteina importanta pentru supravietuirea neuronilor motori situati in maduva spinarii, cu rol de a controla miscarile muschilor scheletici. Mutatiile genei, numite deletii, care constau din pierderea de material genetic la nivelul lanturilor de ADN, duc la sinteza unei proteine deficitare care perturba grav activitatea neuronilor motori, impulsurile nervoase nu se mai transmit normal catre muschi, iar acestia devin disfunctionali si atrofiati.

Pentru a se manifesta boala, nu este suficient ca doar un parinte sa transmita o copie defecta a genei, ci este necesar ca ambii parinti sa transmita copilului gena SMN1 mutanta. Acest tip de transmitere se numeste autozomal recesiv.

Daca este transmisa o copie defecta SMN1 de la un parinte si o copie normala de la celalalt parinte, va fi posibil ca persoana respectiva sa produca suficienta proteina SMN pentru a preveni orice simptom al SMA. Astfel de indivizi cu o copie SMN1 normala si una defecta sunt numiti purtatori. Daca ambii parinti sunt purtatori ai genei SMN1 defecte, atunci fiecare dintre copiii lor are o sansa de 1 din 4 (25%) de a avea boala.

Care sunt diferitele tipuri de SMA?

Au fost descrise patru forme de amiotrofie spinala care difera intre ele prin severitate si varsta la care se instaleaza simptomele.

• Tipul I, forma acuta de SMA (Werdnig-Hoffmann): Aproximativ 60% dintre pacientii cu SMA se nasc cu aceasta forma a bolii. Copiii au dificultati in a-si tine capul drept, in hranire si inghitire. Rezistenta redusa a muschilor toracici duce adesea la respiratie dificila. Slabirea progresiva a muschilor duce la staza secretiilor in plamani, infectii respiratorii, colaps pulmonar si eventual deces, de obicei pana la varsta de doi ani.
• Tipul II, forma intermediara de SMA (Dubowitz): Simptomele apar de obicei la pacientii intre 6 si 18 luni. Sugarii si copiii cu aceasta forma de boala nu reusesc sa mearga independent, insa vor putea sa stea in sezut fara ajutor. Speranta de viata variaza, de la copilaria timpurie pana la varsta adulta, din cauza unei evolutii imprevizibile a bolii. Majoritatea pacientilor de tip II traiesc la varsta adulta.
• Tipul III, forma usoara de SMA (Kugelberg-Welander): Simptomele apar de obicei intre 18 luni si varsta adulta timpurie. Manifestarile constau in dificultati la mers, slabiciune musculara usoara si infectii respiratorii frecvente. Acesti pacienti au o speranta de viata normala.
• Tipul IV, forma SMA la adulti: o forma rara de SMA care afecteaza adultii si se caracterizeaza printr-o evolutie mai lenta a simptomelor care vizeaza in special mersul pe jos. Simptomele apar de obicei dupa varsta de 35 de ani.

Boala se caracterizeaza prin afectarea progresiva a controlului muscular, a miscarilor voluntare si prin atrofiere gradata a unor grupe de muschi. Daca in unele forme ale bolii, simptomele sunt brutale, instalate rapid si sever, inca de la inceputul vietii, in altele evolutia este insidioasa, tardiva  si nu pune probleme de gravitate.

In SMA, slabiciunea musculara este de obicei simetrica. Muschii apropiati de centrul corpului (muschii proximali, cum ar fi cei din trunchi si gat) sunt de obicei afectati mai sever decat muschii situati departe de centrul corpului (muschii distali, cum ar fi cei de la maini si picioare), iar picioarele sunt in general mai slabe decat bratele.

Acest lucru are ca rezultat faptul ca bebelusii au dificultati in a-si ridica bratele si picioarele, in timp ce inca isi pot folosi mainile si degetele. Creierul nu este afectat, iar bebelusii afectati de SMA sunt adesea descrisi ca fiind luminosi, alerti si receptivi. Muschii fetei nu sunt de obicei afectati, astfel incat bebelusii pot zambi si se pot incrunta.

Muschii utilizati pentru supt si inghitire sunt, de asemenea, afectati si acest lucru poate provoca dificultati in hranire si cresterea in greutate. Dificultatea inghitirii poate creste riscul de aspiratie de lichide sau alimente in plamani, ceea ce poate duce la sufocare si, in unele cazuri, pneumonie.

Slabiciunea muschilor respiratori poate provoca dificultati in respiratie si tuse si creste susceptibilitatea la infectii respiratorii.

In formele instalate timpuriu, dupa nastere, bebelusii cu SMA de tip 1 sunt adesea descrisi drept bebelusi „floppy”, din cauza tonusului muscular scazut (hipotonie) si a slabiciunii musculare severe. Este afectata capacitatea sugarilor de a-si tine capul, de a se tari, de a sta in sezut, de a se hrani sau chiar de a respira.

La varste mai mari, fie nu se instaleaza niciodata, fie se degradeaza treptat abilitatea de mers sau de a sta in picioare. Cresterea si dezvoltarea pot impovara suplimentar muschii deja slabiti,  deformarile osoase si ale coloanei vertebrale, pot deveni predominante, necesitand interventii chirurgicale specifice.

Nou nascutii cu SMA pot parea normali, in general. Simptomele se pot confunda adesea cu alte boli neuromusculare, prin urmare diagnosticul SMA poate fi o provocare pentru un nespecialist.  Un diagnostic de SMA este de obicei pus de un neurolog pediatru pe baza unui tablou clinic relevant de deficienta si atrofie musculara progresiva si simetrica, predominant a musculaturii proximale, pe baza istoricului familial de boli neuromusculare sau de purtator de mutatii SMN1 si este confirmat de un test genetic de sange, conceput pentru a identifica defectele genetice ale genei SMN1.

La pacientii cu varsta mai mare, se poate efectua electromiograma pentru investigarea functiei musculare, dar confirmarea diagnostica o face tot testul genetic.

Speranta de viata a pacientilor cu SMA variaza in functie de tip. Cea mai severa evolutie o are SMA de tip I, in care 95% dintre copii mor inainte de varsta de doi ani. Cu toate acestea, speranta de viata a pacientilor de tip I depinde intr-adevar de gravitatea bolii la diagnostic, precum si de optiunile de tratament. Prin urmare, in functie de ingrijirea acordata si de gravitatea bolii, unii pacienti de tip I pot trai pana la maturitate.

Copiii cu forme moderate pana la usoare de SMA (tipurile II si III) traiesc pana la maturitate si pot avea o speranta de viata normala, in functie de severitatea simptomelor respiratorii, nutritionale si ortopedice, iar pacientii cu SMA de tip IV au o durata de viata similara cu a populatiei generale.

Manifestarile bolii si durata de viata depind, in cazul amiotrofiei spinale de un aspect unic al geneticii bolii. Slabiciunea musculara si atrofia in SMA rezulta din deficienta unei proteine numite SMN. Gena SMN1 este responsabila in primul rand de producerea acestei proteine, iar pacientii cu SMA au copii defecte ale acestei gene. Cu toate acestea, fiecare persoana cu SMA are, de asemenea, o gena similara cunoscuta sub numele de SMN2, care produce si proteine SMN. Din pacate, gena SMN2 nu este capabila sa produca singura suficienta proteina SMN pentru a sustine functia normala a neuronului motor si a muschilor. Persoanele cu SMA care au mai multe copii ale SMN2 tind sa aiba o forma mai putin severa a bolii decat persoanele care au mai putine copii ale genei SMN2. Din motivele enuntate mai sus, gena SMN2 ofera o oportunitate unica pentru dezvoltarea medicamentelor, si mai multe companii lucreaza la dezvoltarea de terapii care ar ajuta gena SMN2 sa produca mai multe proteine SMN pentru a sprijini mai bine neuronii motori si functia musculara.

Tratament de sustinere

Tratamentul este, in general, de sustinere, avand ca scop cresterea calitatii vietii si evitarea complicatiilor. Pacientii cu SMA au nevoie de ingrijire permanenta si de sustinere a familiilor, dar si de o echipa medicala multidisciplinara.

• Gestionarea tulburarilor respiratorii: disfunctiile respiratorii constituie cauza deceselor numeroase la copiii cu SMA de tipul I si II. De aceea, supravegherea atenta a copilului, insusirea unor tehnici de respiratie si de ingrijire care sa mentina permeabilitatea cailor respiratorii si sa minimizeze frecventa si efectele infectiilor pulmonare au o mare importanta. La acestea se adauga fizioterapia toracica si, in cazuri avansate, sustinerea functiei respiratorii prin aparate de respiratie (ventilatoare).
• Gestionarea  mobilizarii musculare si a activitatilor zilnice: pacientii cu SMA ating un nivel optim de functionare cand muschii trunchiului, bratului, picioarelor si gatului sunt intretinuti corespunzator. Planul de kinetoterapie este elaborat individualizat pentru a sustine functia motorie si pentru a ajuta la incetinirea sau prevenirea complicatiilor suplimentare.
• Gestionarea alimentatiei si nutritiei: Este necesara dezvoltarea unui plan nutritional personalizat cu un nutritionist profesionist care sa evite subnutritia sau, dimpotriva, supraalimentarea copilului. De asemenea se va actiona atunci cand copilul nu mai poate inghiti, se ineaca si nu mai poate asimila nutrientii, prin introducerea unei sonde nazogastrice sau efectuarea unei gastrostome, pentru sustinerea alimentatiei.
• Prevenirea si managementul urgentelor: familiile sunt incurajate sa discute si sa se pregateasca pentru eventualele urgente medicale, pentru a sti sa actioneze ferm, prompt in interesul copilului.

Tratamentul medicamentos

Nusinersen (Spinraza) a devenit primul tratament aprobat de FDA pentru SMA tipurile 1, 2, 3 si 4 in anul 2016. S-a demonstrat ca tratamentul continuu cu nusinersen incetineste progresia bolii si chiar imbunatateste functia musculara, dar raspunsul individual la tratament variaza.

Datorita succesului nusinersenului, precum si a altor tratamente promitatoare existente in prezent in studiile clinice, SMA cauzata de modificarile genei SMN1 a fost adaugata pe lista testelor de screening recomandate pentru nou-nascuti, astfel incat tratamentul sa poata incepe inainte ca simptomele sa se dezvolte. Cu toate acestea, nu toate statele au adaugat testul la panelul lor de screening pentru nou-nascuti.

Alte medicamente aprobate recent de Food and Drug Administration (FDA) ca produse orfane pentru tratamentul acestei afectiuni, sunt:

• Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) a fost aprobat in mai 2019 pentru tratamentul pacientilor pediatrici cu varsta sub 2 ani cu atrofie musculara spinala (SMA) cu mutatii bi-alelice in gena motor neuron 1 de supravietuire (SMN1).
• Risdiplam (Evrysdi) a fost aprobat de FDA in august 2020, pentru tratamentul atrofiei musculare spinale (SMA) la pacientii cu varsta mai mare de 2 luni.

Desi nu exista mijloace sa prevenim boala, consilierea genetica si testarea genetica prenatala pot oferi mai multe date si pot ajuta parintii sa ia deciziile informati.

Adultii cu SMA, purtatori de gena SMN1 modificata sau care au un copil cu SMA pot solicita consiliere genetica, daca se gandesc sa aiba un copil.

Deoarece genele sunt mostenite de la parinti si transmise din generatie in generatie, multe dintre gene sunt impartasite cu membrii familiei extinse. Prin urmare, este posibil ca rudele de sange sa fie, de asemenea, purtatori ai aceleiasi gene defecte. De asemenea, acestia ar trebui sa aiba optiunea de consiliere genetica, astfel incat sa poata obtine informatii pentru ei insisi si sa ia o decizie cu privire la dorinta de a face testarea de purtatori.

Screening-ul genei SMN1 la nastere, efectuata in multe tari, poate ajuta copiii cu SMA de tip I sa fie diagnosticati precoce si introdusi imediat intr-un plan de tratament care sa previna deteriorarea starii generale si complicatiile cu potential fatal.