Testare genetica SMA

Descriere clinica

Atrofia musculara spinala (SMA) este o tulburare genetica neuromusculara cauzata de degenerarea neuronilor motori din maduva spinarii si trunchiul cerebral care controleaza muschii voluntari, ceea ce are ca rezultat o slabiciune si atrofie musculara progresiva.

Este principala cauza genetica de mortalitate a sugarilor si copiilor. Severitatea simptomelor, varsta la care incep simptomele si mutatia genetica variaza in functie de tip.

Multe tipuri de SMA afecteaza in principal muschii implicati in mers, pozitia sezand, miscarea bratelor si controlul capului. Respiratia si inghitirea pot deveni dificile pe masura ce boala progreseaza, in multe tipuri de SMA. Alte caracteristici ale SMA pot include fasciculari musculare, tremuraturi, crestere slaba in greutate, dificultati de somn, pneumonie, scolioza, contracturi articulare si boli cardiace congenitale.

Cauze genetice si tipuri de boala

Cea mai frecventa forma de amiotrofie spinala, SMA, are patru tipuri principale in care mutatia apare la nivelul unei gene situata pe bratul scurt (q) al cromozomului 5. Aceasta gena se numeste SMN1, prescurtarea de la Survival Motor Neuron 1 si ea poarta instructiunile necesare pentru producerea unei proteine vitale numita SMN (Survival Motor Neuron protein sau, in traducere, proteina de supravietuire a neuronului motor) despre care se stie ca participa la cai legate de procesarea si transportul ARN, neuronii motori fiind deosebit de vulnerabili la deficienta ei. 

Mutatiile / deletiile homozigote din gena SMN1 sunt responsabile de boala. O deletie (lipsa) este un tip de mutatie care implica indepartarea unei mici sectiuni de ADN din gena. Cand lipseste o parte a unei gene, corpul nu mai poate produce proteine normale si sanatoase, ci fie sintetizeaza o varianta defecta, scurta („trunchiata”) a proteinei, adesea mai putin functionala, fie, in unele cazuri, nu mai poate produce deloc proteina respectiva.

Aproximativ 95% dintre persoanele cu SMA au o mutatie de tip deletie in ambele copii ale genei SMN1, de pe ambii cromozomi 5. Aceasta se numeste o deletie homozigota.

Celelalte 5% dintre persoanele cu SMA au o „mutatie punctiforma”, adica o singura baza (nucleotida) din ADN este modificata, de obicei pe unul dintre cromozomii 5, celalalt avand o mutatie de tip deletie (lipsa). Mutatiile punctiforme din gena SMN1 pot fi mostenite de la un parinte sau, in 2% dintre cazuri, pot aparea ca mutatii noi (numite mutatii de novo), ceea ce inseamna ca au aparut accidental in ovulul sau spermatozoidul parental.

Gena SMN1 produce toata proteina SMN functionala de care avem nevoie, afectarea ei produce boala - amiotrofia spinala.

In plus fata de gena SMN1, oamenii au o a doua gena care este capabila sa produca un tip de proteina SMN functionala. Aceasta gena este aproape identica cu SMN1, se numeste gena SMN2, dar are o diferenta importanta de baza (nucleotida) fata de SMN1. Acest lucru face ca o mica parte din gena, numita Exon 7, sa fie exclusa in majoritatea proteinelor pe care le produce gena SMN2. Se estimeaza ca doar 10% din proteina SMN ( proteina de supravietuire a neuronului motor)  obtinuta din gena SMN2 este functionala. 90% dintre proteinele produse din SMN2 nu contin o secventa esentiala si, prin urmare, sunt nefunctionale. In cazul pacientilor cu amiotrofie spinala care au afectata gena principala, SMN1, exista posibilitatea ca celula sa contina un numar mai mare de copii ale genei SMN2, ceea ce este un avantaj pentru pacienti, pentru ca le reduce severitatea bolii de baza. Cu cat o persoana are mai multe copii SMN2, cu atat acestea produc cantitati compensatorii de proteina SMN, chiar daca proteina functionala este in cantitate redusa, ceea ce compenseaza deficitul de proteina si scade gravitatea bolii.

Transmiterea este autosomal recesiva Daca un copil mosteneste doua gene SMN1 defecte, el nu poate sintetiza decat cantitati foarte mici de proteina SMN. Acest lucru determina deteriorarea neuronilor motori inferiori din maduva spinarii. Mesajele din maduva spinarii nu ajung in mod eficient la muschi, ceea ce ingreuneaza miscarea.
Daca un copil mosteneste doar o gena mutanta, el este purtator, nu manifesta boala.

Tipuri de SMA

S-au descris patru subtipuri clinice de SMA, desi astazi se discuta mai mult de un spectru continuum de modificari SMA: SMA acuta infantila severa de tip I (denumita si boala Werdnig-Hoffman), SMA cronica infantila de tip II, SMA juvenila de tip III (denumita si boala Wohlfard-Kugelberg-Welander) si SMA adultului( boala Finkel) - constituie SMA tip IV.

• SMA de tip I apare de la nastere, sugarii sunt hipotonici si au o pierdere severa a muschilor proximali din cauza pierderii neuronilor motori in cornul anterior al maduvei spinarii. Aceste persoane sunt diagnosticate prenatal sau in termen de 6 luni de la nastere. Nu stau niciodata fara ajutor si de obicei cedeaza bolii in primii 2 ani, cel mai adesea din cauza slabiciunii musculare respiratorii.
• Persoanele cu SMA intermediar tip II dezvolta boala inainte de varsta de 18 luni, pot sta fara ajutor, dar nu stau in picioare sau nu merg.
• Persoanele cu SMA de tip III sunt diagnosticate dupa 18 luni, sunt capabile sa mearga si adesea traiesc cel putin in a doua sau a treia decada.
• Persoanele cu SMA de tip IV merg pe parcursul anilor adulti si sunt de obicei diagnosticate in a doua sau a treia decada. Transmiterea acestei forme este autosomal dominanta, spre deosebire de cele trei anterioare. Varsta de debut, fenotipul, prognosticul si speranta de viata prezinta o variabilitate inter- si intrafamiliala marcata.

Frecventa

Dupa fibroza chistica, atrofia musculara spinala (SMA) este a doua cea mai frecventa boala autozomal recesiva la om. Incidenta generala a SMA este de 1 din 6.000 pana la 1 din 10.000 de nou nascuti vii, iar frecventa purtatorilor unei singure deletii SMN1 sau ai unei variante patogene a genei este de 1 din 40. Atrofia musculara spinala de tip I este cea mai frecventa, reprezentand aproximativ jumatate din toate cazurile. Tipurile II si III sunt urmatoarele cele mai frecvente, iar tipul IV, al adultului, este rar.

Penetranta

De la sine, deletia homozigota a SMN1 are o penetranta ridicata (putere de a manifesta boala). Cu toate acestea, penetrarea este complicata prin modificarea efectelor numarului de copii SMN2. Au fost raportate persoane neafectate cu cinci copii ale SMN2 si o deletie (stergere) homozigota in SMN1, sugerand ca cinci copii ale SMN2 pot compensa lipsa expresiei SMN.

Testul genetic pentru amiotrofia spinala efectuat in reteaua Regina Maria, identifica deletiile homozigote la nivelul genei SMN1, diagnosticand astfel boala.

Indicatii pentru testare

Testul se recomanda pentru:  

1. Testarea/ screening-ul purtatorilor (copil al unor parinti care au fost testati pozitiv pentru mutatie SMN1, rude ale pacientilor cu SMA, toate cuplurile inainte de conceptie sau la inceputul sarcinii)
2. Pacienti cu simptome sugestive de SMA (test de diagnostic)
3. Gravide la care exista suspiciunea ca fatul are SMA (screening prenatal)
4. Nou nascuti (screening neonatal)

• Colegiul American de Genetica si Genomica Medicala (ACMG) recomanda ca, deoarece SMA se gaseste in toate populatiile, screening-ul purtatorilor sa fie oferit cuplurilor de toate rasele si etniile. ACMG sugereaza ca testarea sa fie efectuata fie inainte de conceptie, fie la inceputul sarcinii, pentru a permite purtatorilor sa faca alegeri in materie de reproducere in cunostinta de cauza
• Cu exceptia cazului in care exista cazuri familiale anterioare, procesul de diagnosticare este in general determinat de semnele clinice si confirmat prin test genetic.

Testarea purtatorului

• SMA este mostenita intr-un mod autosomal recesiv. Aceasta inseamna ca un copil trebuie sa mosteneasca doua copii ale genei mutante, una de la mama si una de la tata, pentru a dezvolta boala. In general, persoanele cu o singura copie mutanta, purtatori SMA, nu vor avea simptome ale bolii, dar au un risc de 50% de a transmite gena mutanta copiilor lor.
• Daca ambii parinti sunt purtatori, copilul lor are un risc de 25% sa se nasca cu SMA. Persoanele care suspecteaza ca pot fi purtatoare - poate pentru ca au un membru al familiei cu SMA - pot alege sa fie testate pentru o mutatie a genei lor SMN1.

Screening prenatal

• Screeningul prenatal pentru SMA este recomandat cand ambii membrii ai cuplului sunt purtatori, pot solicita testul pentru a afla daca boala a fost transmisa copilului lor nenascut.
• Se recomanda ca persoanele care iau in considerare screeningul prenatal sa vorbeasca mai intai cu un consilier genetic pentru a se asigura ca inteleg pe deplin rezultatele potentiale si implicatiile lor.
• Una dintre cele doua proceduri poate fi utilizata pentru a obtine o proba pentru testare: biopsiavilozitatilor coriale (CVS) sau amniocenteza.

Screening pentru nou-nascuti

• Screening-ul nou-nascutului poate ajuta la identificarea existentei bolii inainte de debutul simptomelor, permitand un tratament precoce care ajuta la imbunatatirea rezultatelor unui pacient.
• SMA face acum parte din panelul recomandat de screening uniform (RUSP) pentru nou-nascuti, iar screening-ul poate fi efectuat ca test standard pentru alte conditii.

Teste genetice diagnostice pentru SMA

• Cand se suspecteaza SMA, o persoana poate fi supusa unui test genetic pentru confirmarea diagnosticului si aplicarea terapiei.
• Deletiile sau mutatiile de conversie din SMN1 sunt verificate mai intai atunci cand este suspectata SMA.
• Cu toate acestea, tipurile rare de SMA pot fi cauzate si de mutatii punctuale, care afecteaza doar cateva nucleotide ale genei SMN1. Aceste mutatii nu fac parte din testele genetice SMA standard, dar pot fi solicitate daca un diagnostic este puternic suspectat si testele initiale sunt negative.
• Testarea genetica poate include verificarea numarului de copii SMN2, indirect proportional cu simptomele de boala.

Ce beneficii are testul si de ce sa il faci?

• Rezultatul pozitiv al testului SMA la fat si nou nascut poate confirma prezenta mutatiilor homozigote in gena SMN1, necesitand, in primul rand, efectuarea consultului genetic pentru consiliere, evaluare si determinarea conduitei ulterioare.
• De asemenea, consultul multidisciplinar este vital pentru stabilirea strategiei de monitorizare si tratament, precum si pentru includerea pacientului in cadrul eventualelor studii clinice. Tratamentele actuale disponibile au efecte doar daca se pot administra precoce, in primele luni de viata, de aceea este vitala efectuarea testarii genetice a nou nascutului cat mai devreme, dupa nastere.
• Prezenta mutatiei doar la nivelul unei gene SMN1, confirma statusul de purtator. Boala nu se manifesta in acest caz, dar exista riscul transmiterii mai departe urmasilor, de aceea este necesara evaluarea si consilierea ambilor parteneri ai cuplului si screening-ul prenatal in cazul in care ambii sunt purtatori ai mutatiei.
• Un rezultat pozitiv necesita testarea si a altor membri ai familiei care ar putea fi mostenit gena mutanta a amiotrofiei spinale.
• Prezenta simptomelor in lipsa rezultatelor pozitive ale testarii genetice SMN1, necesita continuarea investigatiilor pentru alte mutatii in alte gene, mai putin frecvente, specifice atrofiei musculare spinale.

Mod de recoltare:

Testul este, in general, neinvaziv, deoarece implica doar prelevarea unei mici probe de sange de la pacient, pe EDTA, pentru a fi trimis la laborator pentru testare. Poate detecta 95% dintre toate cazurile de SMA, iar rezultatele sunt de obicei disponibile in aproximativ 15 zile.

In cazul testului prenatal efectuat gravidei, se face amniocenteza si se recolteaza lichid amniotic in seringa sau se face biopsie din vilozitatile coriale (CVS).

• CVS poate fi efectuat inca din a 10-a saptamana de sarcina, dar se efectueaza in mod normal intre saptamanile 11 si 14. Aceasta implica extragerea celulelor din interiorul placentei care contin ADN-ul fatului. Acest lucru se face fie prin introducerea unui ac prin abdomen, fie prin introducerea unui cateter prin colul uterin.
• Amniocenteza nu poate fi efectuata mai tarziu in timpul sarcinii, dupa saptamana 15. Se introduce un ac prin abdomen pentru a se lua o mica proba de lichid amniotic, lichidul care inconjoara fatul.
• Ambele proceduri pot fi incomode, dar prezinta, in general, un risc scazut. In mai putin de 1 la suta dintre cazuri, acestea pot duce la avort spontan.

Unde se recolteaza:

In toate centrele de recoltare analize din Reteaua de Sanatate Regina Maria.

Durata de timp pana la comunicarea rezultatului:

In maxim 15 zile lucratoare.