Cum functioneaza citokinele
Corpul nostru este format din miliarde de celule. Aceste celule sunt unitatile de baza ale vietii - ele indeplinesc toate functiile vitale care ne tin in viata. Insa stiai ca celulele organismului duc o viata sociala foarte activa? Sa luam ca exemplu, celulele sistemului imunitar. Aceste celule trimit in mod constant semnale pentru a le permite altor celule sa stie ce se intampla. Pentru a comunica, celulele imunitare folosesc citokine, un grup de proteine secretate de celulele sistemului imunitar care actioneaza ca mesageri chimici.
Citokinele eliberate dintr-o celula influenteaza actiunile altor celule odata ce s-au legat de receptorii de pe suprafata acestora. Iti poti imagina acesti receptori ca pe o cutie postala.
Receptorii primesc mesajul chimic al citokinei, iar apoi celula efectueaza acele activitati care au la baza acel mesaj. Citokinele si receptorii lor au o mare afinitate intre ele. Datorita acestei afinitati semnificative, este nevoie doar de o cantitate foarte mica de citokine pentru a se produce efectul biologic.
Exista diferite tipuri de citokine, cum ar fi chemokine, interferoni, interleukine, limfokine si factorul de necroza tumorala. Acestia pot actiona singuri, pot lucra impreuna sau pot lucra unul impotriva celuilalt, dar in cele din urma rolul citokinelor este de a ajuta la reglarea raspunsului imunitar.
Citokinele sunt implicate in multe aspecte ale inflamatiei si imunitatii. De fapt, acele simptome ale racelii sau gripei, bine cunoscute de noi toti, si oarecum suparatoare, cum sunt febra, durerea in gat sau durerea de muschi se datoreaza citokinelor.
Caracteristici
Citokinele pot regla activitatea celulara intr-un mod interactiv datorita urmatoarelor caracteristici:
- Citokinele sunt pleiotrope, ceea ce inseamna ca o anumita citokina poate actiona asupra unui numar diferit de celule, mai degraba decat asupra unui singur tip de celula.
- Citokinele sunt redundante, ceea ce inseamna ca mai multe citokine diferite sunt capabile sa indeplineasca aceeasi functie.
- Citokinele sunt multifunctionale, ceea ce inseamna ca aceeasi citokina este capabila sa regleze mai multe functii diferite.
- Citokinele sunt antagoniste, ceea ce inseamna ca o citokina stimuleaza o anumita functie, in timp ce o alta citokina inhiba aceasta functie. De exemplu, citokine pro-inflamatorii si anti-inflamatorii.
- Citokinele sunt sinergice, ceea ce inseamna ca doua citokine diferite au un efect mai mare atunci cand actioneaza in combinatie, decat ar avea oricare dintre cele doua daca ar actiona singura.
Ce functii indeplinesc
Citokinele sunt diverse si indeplinesc o varietate de functii in organism. Exista trei categorii functionale de citokine:
- Citokine care regleaza raspunsul imun innascut. Raspunsul imun innascut este cel care face diferenta dintre „prieten si dusman”, respectiv dintre o substanta proprie organismului si una straina (pe care nu o recunoaste ca apartinand corpului, ca de exemplu virusuri, bacterii, polen, etc.), pe care o considera „inamic” si fata de care se va „apara”. Prin activarea acestui tip de raspuns, „invadatorul” este indepartat.
- Citokine care regleaza raspunsul imun adaptativ (dobandit). Raspunsul imun dobandit este aseamanator unei echipe SWAT - recunoaste un anumit invadator specific si identifica celulele si substantele care il pot omori si le trimite in lupta.
- Citokine care stimuleaza hematopoieza. Hematopoieza este procesul de formare celulelor sanguine - eritrocite, trombocite si leucocite - la nivelul maduvei osoase (maduva rosie hematogena).
Tipuri de citokine
Denumirea de „citokine” este un termen umbrela care include peste 100 tipuri diferite de mesageri proteici. Acestia au denumiri specifice in functie fie de tipul de celula care le produce, fie de actiunea pe care o au in organism:
Chemokine
Chemokinele reprezinta cea mai mare familie de citokine. Chemokinele sunt un tip de citokine care cheama celulele la locul infectiei. Procesul care regleaza migrarea celulelor de la un tesut la altul folosind un mesaj chimic este denumit chemotaxie, de aceea aceste proteine mesager se numesc chemokine - citokine care induc chemotaxia. Chemokinele sunt coordonatorii bataliei imunitare de aparare impotriva invadatorilor. De exemplu, atunci cand este detectata o substanta straina, mesajele chimice sub forma de chemokine sunt trimise la celulele imune, cum sunt celulele albe din sange (leucocite). Ca urmare, leucocitele migreaza spre zona invadata pentru a elimina intrusul.
Sunt descrise in prezent peste 47 tipuri de chemokine. Cand sunt produse in exces, chemokinele pot duce la deteriorarea tesutului sanatos, asa cum se observa in afectiuni precum poliartrita reumatoida, pneumonie, astm, sindromul de detresa respiratorie a adultului (ARDS) si socul septic.
Interferoni
Interferonii sunt proteine care regleaza raspunsul innascut la virusuri, inhiband replicarea acestora in celulele gazdei. Daca o celula este invadata de un virus, elibereaza interferoni. Acest lucru semnaleaza altor celule „sa-si ridice scuturile” - sa inceapa lupta, astfel incat virusul sa nu poata sa se multiplice si sa se raspandeasca in alte celule din organism. Ca urmare, interferonii au un rol important in limitarea raspandirii virusului in corp. Interferonii activeaza un tip special de limfocite T denumite celulele „natural killer”, care apartin sistemului imun innascut. Rolul celulelor natural killer este de a actiona rapid impotriva celulelor infectate viral (in aproximativ 3 zile de la infectare) si de a distruge celulele infectate, continund astfel lupta impotriva virusului.
Exista trei tipuri de interferoni (IFN) - alfa, beta si gamma. Interferonii sunt implicati in patogeneza unor boli variate, ca de exemplu, boli de colagen, cum ar fi lupus eritematos si poliartrita reumatoida, diabet zaharat insulino-dependent, hepatita fulminanta, pancreatita severa, nefrita, scleroza multipla, boli alergice si ateroscleroza. In prezent, interferonii sunt folositi clinic in terapia impotriva infectiilor virale, cum ar fi hepatita cronica virala B si C si pentru unele tumori maligne, ca de exemplu cancerul renal, mielomul multiplu, melanomul malign, glioblastomul, limfomul malign si leucemia mieloida cronica.
Interleukine
Interleukinele (IL) sunt proteine care regleaza raspunsurile imune si inflamatorii. Sunt produse in principal de celulele albe din sange (leucocite). Sarcina lor este sa trimita semnale catre alte leucocite, spunandu-le ca trebuie sa se prezinte la „serviciu”. Denumirea de interleukine tocmai asta semnifica - prefixul „inter”, inseamna intre sau comunicare intre celule, iar a doua parte, „leukine”, se refera la leucocite, care este denumirea medicala pentru celulele albe din sange. Ca urmare, interleukinele creeaza comunicarea intre leucocite.
Exista multe tipuri diferite de interleukine si fiecare are un rol bine definit in functionarea sistemului imunitar. Aceste functii includ cresterea, maturarea si activarea celulelor imune. In prezent, sunt descrise 40 tipuri de interleukine desemnate numeric de la IL-1 la IL-40, ultimele 10 fiind indentificate in ultimii 15 ani.
Terapia cu citokine
O serie de citokine umane produse prin tehnologia ADN recombinant sunt acum folosite pentru a trata diferite infectii, tulburari ale sistemului imun sau afectiuni cum sunt poliartritra reumatoida, osteoporoza hepatitele virale B si C si boli mieloproliferative cronice.
Cateva exemple de terapie bazata pe citokine recombinante sunt:
- Interferon alfa-2a recombinant: este o citokina folosita pentru a trata sarcomul Kaposi asociat SIDA, leucemia mieloida cronica, leucemia cu celule paroase.
- Interferon alfa-2b recombinant: este o citokina produsa prin tehnologia ADN recombinant utilizata pentru tratarea hepatitei cronice virale tip B si C, melanomului malign, sarcomului Kaposi asociat SIDA, limfomului folicular, leucemiei cu celule paroase si verucilor.
- Peginterferon alfa-2a: folosit pentru tratarea hepatitei cronice virale tip C.
- Peginterferon alfa-2b: utilizat pentru tratarea hepatitei cronice virale tip C.
- Interferon alfa-2b recombinant asociat cu medicamentul antiviral ribavirina: utilizate pentru tratarea hepatitei cronice virale tip C.
- Interferon alfa-n3 recombinant: utilizat pentru tratarea verucilor.
- Interferon alfacon-1 recombinant: utilizat pentru tratarea hepatitei cronice virale tip C.
- G-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite): pentru reducerea riscului de infectii la pacienti cu cancer dupa terapia mielotoxica anticancer pentru tumorile solide.
- GM-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite - macrofage): pentru reconstructia hematopoietica dupa transplantul de maduva osoasa la persoanele cu leucemie limfoida.
Ce este „furtuna de citokine”
Furtuna de citokine este o cascada de raspunsuri imune exagerate care poate avea consecinte grave. Prima utilizare documentata a termenului de „furtuna de citokine” (hipercitokinemie), apare intr-un articol medical publicat in anul 1993 care descria boala grefa-contra-gazda, o complicatie aparuta in urma transplantului hematopoietic. Incepand cu anul 2000, „furtuna de citokine” a fost mentionata in diferite boli infectioase, motiv pentru care acest termen este cel mai frecvent folosit pentru a descrie un raspuns inflamator necontrolat al sistemului imunitar.
In general, inflamatia acuta incepe cu 5 semne si simptome esentiale care sunt descrise prin termenii medicali in latina (italic in text), astfel:
- rubor care inseamna roseata
- tumor care inseamna umflatura
- calor care inseamna caldura
- dolor care inseamna durere
- functio laesa, care se traduce din latina prin pierderea functiei
Desi acest raspuns inflamator normal la infectie este avantajos pentru apararea gazdei cu eliminarea agentului patogen, uneori poate actiona in detrimentul functiei organului afectat.
Problema apare cand raspunsul inflamator scapa de sub control, producand mai mult rau decat bine. Astfel poate sa apara ceea ce este cunoscut sub denumirea de „furtuna de citokine”, situatie in care citokinele inflamatorii sunt produse la o rata mult mai mare decat in mod normal, in timp ce citokinele care moduleaza inflamatia sunt produse insuficient. Aceasta supraproductie de citokine proinflamatorii determina aparitia unui feedback pozitiv asupra altor celule imunitare, ceea ce permite recrutarea si mai multor celule imunitare la locul inflamatiei, care in final poate duce la deteriorarea organului afectat.
Sindromul de detresa respiratorie acuta (ARDS)
Una dintre cele mai notabile conditii medicale asociata cu „furtuna de citokine” este sindromul de detresa respiratorie acuta (ARDS).
Sindromul de detresa respiratorie acuta sau prescurtat ARDS (din engleza - Acute Respiratory Distress Syndrome) incepe cu inflamatia membranei alveolo-capilare, locul unde au loc schimburile gazoase intre alveole (mici saci inconjurati de o retea de capilare sanguine) si capilarele pulmonare. Ca in oricare alta forma de inflamatie acuta, peretele capilarelor, vase mici din vecinatatea alveolelor, devine permeabil permitand umplerea acestor saci cu lichid bogat in celule sanguine si citokine, determinand edem pulmonar si in cele din urma, insuficienta respiratorie acuta. Formele severe de ARDS, in care edemul infiltreaza plamanii bilaterali, cu hipoxemie severa (nivel scazut de oxigen in sange), se asociaza cu o rata a mortalitatii devastatoare de aproximativ 40%.
ARDS este consecinta unor boli diferite, ca parte a raspunsului inflamator exagerat care apare fie ca efect direct al unor afectiuni pulmonare (pneumonie, aspiratie de continut gastric, contuzie pulmonara, embolie grasoasa sau aeriana, inec, inhalarea de vapori toxici, edem de reperfuzie), fie ca o consecinta indirecta, ca urmare a unor afectiuni de la distanta (sepsis, traumatisme multiple, pancreatita acuta severa, transfuzie sanguina masiva, supradoza de droguri, bypass cardiopulmonar).
Furtuna de citokine in COVID-19*
Similar cu ceea ce a fost observat in timpul infectiilor cu virusurile gripale sau noile coronavirusuri SARS-CoV si MERS-CoV, furtuna de citokine este considerata a fi o consecinta clinica caracteristica a efectului SARS-CoV-2, virusul care cauzeaza COVID-19, asupra sistemul imunitar. Formele de boala severa COVID-19 sunt caracterizate prin hiperinflamatie sistemica, sindrom de detresa respiratorie acuta (ARDS) si insuficienta multipla de organ si determina un numar semnificativ de decese.
Studii recente efectuate la pacientii cu forme severe de COVID-19 au aratat ca acestia prezinta niveluri ridicate atat de citokine proinflamatorii, cat si de chemokine. Legatura intre furtuna de citokine si COVID-19 a fost facuta atunci cand medicii au observat ca pacientii internati in Unitatea de Terapia Intensiva (UTI) aveau niveluri mai mari de citokine in comparatie cu pacientii cu COVID-19 care au prezentat simptome mai putin severe si nu au necesitat internare in terapie intensiva.
Secretia diferitelor citokine proinflamatorii, cum ar fi TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, Il-12 si IFN-γ determina un raspuns hiperinflamator prin recrutarea de macrofage si limfocite T si B in celulele alveolare pulmonare. Mai mult, s-a emis ipoteza ca celulele imune, cum ar fi macrofagele, recruteaza monocite inflamatorii in celulele alveolare si permit producerea unor cantitati mari de citokine in alveole, conducand la un raspuns hiperinflamator la pacientii cu forme grave de COVID-19.
Aceasta cascada de evenimente (furtuna de citokine) este folosita ca un semn de avertizare pentru clinicieni pentru a recunoaste ca boala se agraveaza. Lasata netratata, furtuna de citokine determina in multe cazuri leziuni imunopatogene sub forma de pneumonie severa si sindrom de detresa respiratorie acuta (ARDS), care pot progresa in continuare cu leziuni tisulare extinse, insuficienta multipla de organ si deces.
Studiile au aratat ca exista o perioada critica de 5-7 zile intre momentul diagnosticarii COVID-19 si sindromul de insuficienta multipla de organ. In timp ce aproximativ 80% dintre pacienti tind sa se amelioreze dupa aceasta fereastra, 20% vor face pneumonie severa si aproximativ 2% vor deceda. Se studiaza o gama larga de terapii antiinflamatorii pentru tratarea furtunii de citokine din formele severe de COVID-19. Cu toate acestea, inca este nevoie de studii suplimentare care sa stabileasca recomandari specifice cu privire la ce medicamente trebuie utilizate, pentru care pacienti si cand anume sa fie administrate in evolutia bolii COVID-19.
*Informatia din acest articol era corecta in momentul postarii. Datorita naturii fluide a pandemiei COVID-19, intelegerea stiintifica despre boala, precum si recomandarile si ghidurile de tratament s-ar putea sa se fi schimbat de la data publicarii originale.
Surse de informatie:
www.bio.libretexts.org
www.immunology.org
www.verywellhealth.com
www.sinobiological.com
www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
www.ncbi.nlm.nih.gov
www.nejm.org
Text: Dr. Ileana Andreescu, Senior Medical Editor