Boala Wilson - Test genetic

Boala Wilson (WD) este o afectiune genetica mostenita care consta in pierderea capacitatii organismului de a elimina cuprul asimilat din alimente. Ca urmare, excesul de cupru se acumuleaza treptat in diferite organe pe care le deterioreaza. Manifestarile clinice sunt predominant hepatice (40%), neurologice (40%) si psihiatrice (20%), multi pacienti avand o combinatie de simptome pe masura ce boala avanseaza. 
Boala Wilson este o afectiune autosomal recesiva (ambele gene mostenite, atat de la mama, cat si de la tata, prezinta mutatii pentru ca boala sa se manifeste).  Desi poate aparea la orice varsta, este mai frecventa intre 5 si 45 de ani. Suferinta hepatica din WD simuleaza adesea o hepatita virala de cauza necunoscuta care precede, de regula, instalarea tulburarilor neurologice. Netratata, boala poate fi in unele cazuri letala.

Cuprul este un mineral care se gaseste in mai multe alimente, inclusiv nuci, ciocolata, ciuperci, crustacee si ficat. Este important pentru multe functii ale corpului, inclusiv construirea oaselor puternice, producerea de energie si sinteza de melanina (substanta care da culoarea pielii). Dar daca ai prea mult sau prea putin cupru in sange, acesta poate fi un semn al unei probleme grave de sanatate.

Boala Wilson este cauzata de mutatii ale unei gene numita ATP7B, din cromozomul 13, care codifica o proteina utila pentru incorporarea cuprului in ceruloplasmina. Ceruloplasmina este proteina cheie responsabila de circulatia cuprului in organismul tau, ea stocheaza si transporta cuprul din ficat in sange si in partile corpului care au nevoie de el si are rolul de a excreta cuprul excedentar prin bila, in intestin, de unde este eliminat prin fecale. 

Cand o mutatie afecteaza proteina ATP7B, cuprul nu se mai cupleaza la ceruloplasmina, se acumuleaza initial in ficat si treptat in alte organe. Pot fi afectate ulterior creierul, rinichii, oasele si corneea. O parte din cuprul ajuns in fluxul sanguin este indepartat prin urina, in loc de fecale. 

Netratata, boala poate fi fatala prin acumularea unor niveluri periculoase de cupru in diferite organe si instalarea unor complicatii amenintatoare, cum ar fi insuficienta hepatica sau leziuni grave ale creierului. Managementul medical cu agenti chelatori si zinc este util pentru reducerea simptomelor iar transplantul hepatic este efectuat la pacientii care nu raspund la tratament.

O varietate de teste de laborator sunt recomandate in evaluarea initiala pentru WD. In aproximativ 95% dintre cazuri, ceruloplasmina serica este scazuta, sub valorile normale. In plus, pacientii cu WD prezinta o scadere a cuprului in ser, o crestere a cuprului in urina si o crestere semnificativa a cuprului la biopsia hepatica. 

Boala Wilson se produce atunci cand ambele copii ale genei ATP7B  (de la ambii parinti) prezinta mutatii. Afecteaza aproximativ 1 din 30.000 de persoane din intreaga lume. Cu toate acestea, un numar mult mai mare de indivizi mostenesc doar o singura copie a genei ATP7B mutanta, si, desi aceasta este insuficienta pentru a declansa boala, poate fi transmisa mai departe descendentilor. Se estimeaza ca frecventa acestor purtatori este de 1 din 90 de persoane.

Secventierea directa a genei ATP7B ofera cea mai mare eficienta in diagnosticul molecular clinic si a ajuns sa faca parte din abordarea de rutina pentru confirmarea diagnosticului Bolii Wilson. 
Desi au fost identificate aproximativ 800 de mutatii la nivelul genei ATP7B, se apreciaza ca doar aproximativ 380 dintre ele cauzeaza boala Wilson (variante patogene). 

Cea mai mare parte a mutatiilor genei ATP7B sunt specifice familiei, cu exceptia a doua mutatii: mutatia H1069Q prezenta la mai mult de 50% dintre alelele patogene ale populatiei din Europa occidentala, centrala si de est si mutatia R778L, frecventa in populatiile asiatice.

Testul genetic pentru boala Wilson analizeaza gena ATP7B pentru variante patogene care pot cauza scaderea excretiei biliare a cuprului, incorporarea redusa a cuprului in ceruloplasmina si acumularea globala a cuprului in organism.

Testarea genetica pentru Boala Wilson (WD) are ca indicatii: 

Confirmarea diagnosticului de Boala Wilson in prezenta unui tablou clinic si paraclinic sugestiv, la pacienti cu sau fara antecedente familiale de WD.

• Boala hepatica include icter recurent, boala acuta simpla autolimitata asemanatoare hepatitei, hepatita de tip autoimun, insuficienta hepatica fulminanta sau boala hepatica cronica. 
• Insuficienta hepatica fulminanta poate asocia hemoliza intravasculara Coombs-negativa sau sindrom hepatocitolitic necorelat severitatii clinice 
• Simptomele neurologice includ tulburari de miscare (tremuraturi, coordonare slaba, pierderea controlului motric fin, coree, coreoatetoza) sau distonie rigida (facies asemanator mastii, rigiditate, tulburari de mers, etc).
• Tulburarile psihice includ depresia, comportamentele nevrotice, dezorganizarea personalitatii si, ocazional, deteriorarea intelectuala 
• Inele Kayser-Fleischer (inele maronii la periferia irisului) sunt prezente la mai mult de 50% dintre persoanele cu WD

Screening-ul familial – evaluarea tuturor rudelor de gradul I ale unui caz diagnosticat (in special fratii au un risc de 25% de a avea boala) si consiliere genetica

Medicul iti va recomanda testul genetic pentru analiza genei ATP7B daca exista o asociere de simptome hepatice cu manifestari neuropsihiatrice, care ar sugera probabilitatea unei boli Wilson:

• Oboseala, greata, varsaturi, dureri abdominale, balonari, icter, artralgii
• Disfunctii motorii fine, tulburari de vorbire, de mers, de inghitire, tremuraturi sau rigiditate, etc
• Depresie, anxietate, declin cognitiv, etc

De asemenea, in cazul unei afectari hepatice inexplicabile (AST, ALT crescute) dupa excluderea altor cauze virale, autoimune, etc. medicul ar putea lua in calcul probabilitatea acestei afectiuni, atat in cazul in care nu exista antecedente familiale cat, mai ales, in prezenta lor.

O alta situatie in care ti se recomanda testarea genetica este discordanta intre analizele de laborator specifice bolii Wilson. Cand analizele de laborator tipice WD (ceruloplasmina serica scazuta, cuprul seric scazut si cuprul urinar crescut) sunt confirmate, mai ales in contextul simptomatologiei sugestive, diagnosticul etiologic (cauzal) se poate stabili cu usurinta si testarea genetica urmareste doar identificarea mutatiei familiale. 

In practica medicala exista, insa, exista o larga variabilitate a bolii, medicii confruntandu-se cu numeroase cazuri neclare in care unul sau doi dintre acesti parametri pot avea valori contradictorii sau simptomatologia este ambigua. In aceste situatii, testarea genetica transeaza diagnosticul si stabileste exact tipul mutatiei care a provocat boala.  

Daca ai in familie (rude de gradul I) un caz de boala Wilson, este indicat sa iti faci testul pentru a beneficia de sfatul genetic si de interventia cat mai rapida in eventualitatea confirmarii mutatiei.

Similar, cand partenerul tau de viata este purtator al mutatiei, are boala Wilson sau provine dintr-o familie cu WD si iti doresti un copil, ar fi recomandat sa iti faci si tu testul genetic si sa te adresezi unui medic genetician pentru consiliere. 

Copilul poate beneficia de test de screening neonatal chiar in primele zile dupa nastere, mai ales pentru ca boala se manifesta rar pana la 3 ani, in timp ce un tratament instituit timpuriu va preveni complicatiile bolii.

Rezultatele secventierii genei ATP7B care contin informatii despre variantele genetice necesita corelatie clinica si se elibereaza de medicul genetician. 
Mutatiile identificate fac ca variantele genei ATP7B sa fie incadrate ca patogene, probabil patogene sau varianta cu semnificatie incerta [VUS] in functie de rolul pe care il au in patogeneza bolii.

Dupa eliberarea rezultatelor, cel mai indicat este sa se discute cu medicul genetician semnificatia variantelor identificate, riscul de boala Wilson si fenotipulul (modul de manifestare, expresia) acesteia. 

Trebuie avut in vedere ca o VUS corespunde unei modificari genetice, dar informatia actuala este insuficienta pentru a determina patogenitatea; prin urmare, o VUS nu trebuie utilizata pentru luarea deciziilor clinice.

In orice punct de recoltare al retelei.

Se recomanda recoltarea unei cantitati minimale de 3 ml de sange integral intr-un tub (vacutainer) cu EDTA violet, prin punctionarea unei vene a bratului cu un ac atraumatic. 

10–21 de zile calendaristice (14 zile in medie)

• Lucena-Valera A, Perez-Palacios D, Muñoz-Hernandez R, Romero-Gómez M, Ampuero J. Wilson's disease: Revisiting an old friend. World J Hepatol 2021; 13(6): 634-649  DOI: 10.4254/wjh.v13.i6.634]
• Kathawala M, Hirschfield GM. Insights into the management of Wilson's disease. Therap Adv Gastroenterol. 2017 Nov;10(11):889-905. doi: 10.1177/1756283X17731520. Epub 2017 Oct 3. PMID: 29147139; PMCID: PMC5673017.
• https://medlineplus.gov
• https://www.mayocliniclabs.com

Autor: Cornelia Paraschiv, Senior Medical Editor