Exista sute de boli congenitale metabolice diferite, iar simptomele, tratamentul si prognosticul acestora variaza foarte mult. Exemple de boli congenitale metabolice sunt: fenilcetonuria, hiperplazia congenitala a glandelor suprarenale, galactozemia si deficienta de biotinidaza. O parte importanta dintre aceste afectiuni pot fi diagnosticate imediat dupa nastere cu ajutorul testului de screening metabolic neonatal. Aceasta va permite initierea precoce a tratamentului, ceea ce va ameliora considerabil calitatea vietii acestor copii. Nutritia este cel mai util instrument in tratarea bolilor congenitale metabolice.
Aceste afectiuni sunt denumite si “erori innascute de metabolism”, termen introdus in urma cu peste 100 de ani de catre medicul englez Sir Archibald Garrod, considerat un pionier in domeniul acestor boli. Acesta a descris primele boli congenitale de metabolism: alcaptonuria, pentozuria benigna, albinismul si cistinuria. Fenilcetonuria a fost descrisa in 1934 de biochimistul si medicul norvegian Asbjorn Folling. Ulterior, ca urmare a progreselor in medicina de laborator au fost descoperite peste 1000 de boli, iar numarul este in crestere.
Ce este metabolismul
Metabolismul reprezinta un set complex de reactii chimice care au loc in organismele vii, cu rolul de a mentine activitatile celulare vitale pentru sustinerea vietii. Aceste procese sunt organizate in cai metabolice specifice. Fiecare cale metabolica depinde de anumite substraturi si enzime specifice. Enzimele descompun alimentele sau anumite substante chimice, astfel incat organismul sa le poata folosi imediat ca energie sau sa le depoziteze. De asemenea, anumite procese chimice descompun substantele de care organismul nu mai are nevoie sau le produc pe cele care ii lipsesc.
Am putea sa ne gandim la metabolism ca la o linie industriala de asamblare chimica haotica, insa in acelasi timp foarte organizata. Materiile prime, produsele semifinite si deseurile sunt in mod constant utilizate, produse, transportate si eliminate. „Lucratorii” de pe linia de asamblare sunt enzimele si alte proteine care permit ca reactiile chimice sa aiba loc.
Cateva exemple importante de metabolism sunt:
- Descompunerea carbohidratilor, proteinelor si grasimilor din alimente pentru a elibera energie.
- Transformarea excesului de azot in deseuri care sunt excretate (eliminate) in urina.
- Descompunerea sau transformarea substantelor chimice in alte substante si transportarea lor in interiorul celulelor.
Cand unul dintre aceste procese chimice nu functioneaza corespunzator apare o boala congenitala metabolica. Aceasta rezulta din activitatea deficitara a unei singure enzime intr-o anumita cale metabolica.
Epidemiologie
Bolile congenitale metabolice sunt rare daca sunt considerate individual, insa impreuna sunt relativ frecvente si realizeaza un grup variat de afectiuni recunoscute pana in prezent intr-un numar de peste 1000 de boli. Incidenta variaza mult in cadrul diverselor boli sau populatii studiate. Colectiv, incidenta bolilor congenitale metabolice raportata este de 1:1500-5000 de nou-nascuti vii, desi un studiu retrospectiv recent efectuat in Regatul Unit pe o populatie etnica variata a gasit ca acest numar este subestimat, bolile congenitale metabolice putand sa apara la 1:784 de nou-nascuti.
Cauze
In cazul majoritatii tulburarilor metabolice mostenite, o singura enzima fie nu este produsa deloc de organism, fie este produsa intr-o forma care nu functioneaza. Enzima lipsa este asemanatoare unui muncitor de pe linia de asamblare care lipseste de la munca. In functie de activitatea acelei enzime, absenta acesteia inseamna fie ca se pot acumula substante chimice toxice, fie ca nu se mai produce un produs esential.
Exista diverse modalitati in care copilul mosteneste gena defecta de la parinti, cel mai frecvent fiind transmisa autozomal-recesiv (AR). In cadrul diagnosticului genetic, este important sa se detalieze arborele genealogic pana la a treia si/sau a patra generatie, pentru a evalua cu acuratete modul de transmitere genetica.
Transmiterea autozomal recesiva (AR)
Transmiterea autozomal recesiva (AR) este modalitatea cea mai comuna de mostenire a mutatiilor implicate in erorile innascute de metabolism.
Codul genetic al unei enzime este de obicei continut intr-o pereche de gene. Ca sa apara boala congenitala metabolica transmisa autozomal-recesiv (AR), copilul mosteneste doua copii defecte ale genei, cate una de la fiecare parinte. Cei doi parinti nu au boala, fiind doar „purtatori” ai genei anormale, avand o copie defecta si o copie normala. La parinti, copia normala a genei compenseaza copia anormala. Nivelurile lor de enzima sunt de obicei adecvate, astfel incat nu au manifestarile tulburarii metabolice. Cu toate acestea, copilul care mosteneste doua copii genetice defecte nu poate produce suficienta enzima si dezvolta boala congenitala metabolica.
Cauza initiala a majoritatii erorilor innascute de metabolism este o mutatie genetica care a aparut cu multe generatii in urma. Mutatia genetica este transmisa de-a lungul generatiilor, asigurand conservarea acesteia. Consanguinitatea reprezinta un risc crescut de expresie a unei transmiteri genetice de tip recesiv. Rar, aceste mutatii pot sa apara de novo.
Exemple de boli congenitale metabolice care se transmit autozomal-recesiv sunt:
- Fenilcetonurie
- Boala urinii cu miros de sirop de artar (Maple syrup urine disease - MSUD)
- Boala de tezaurizare glicogenica
- Galactozemia
- Aciduriile organice
- Deficit al Acyl CoA dehidrogenazei acizilor grasi cu lant mediu (MCAD)
Transmiterea recesiv X-linkata
Transmiterea recesiv X-linkata poate, de asemenea, sa apara in cazul anumitor boli congenitale metabolice, in care o copie a genei mutante aflata pe cromozomul X este suficienta pentru a cauza boala. In acest mod de transmitere genetica, mutatia provine de la mama care este „purtatoare“ si afecteaza doar copiii de sex masculin. De asemenea, mutatiile de novo sunt observate cu o mai mare incidenta in acest model de transmitere genetica.
Exemple de boli congenitale metabolice care se transmit X-linkat sunt:
- Deficienta de ornitin transcarbamilaza
- Maladia Fabry
- Deficienta de piruvat dehidrogenaza
Transmiterea autozomal dominanta (AD)
Transmiterea autozomal dominanta (AD) este mult mai rara. Presupune ca unul dintre parinti sa aiba boala si sa transmita gena. 50% dintre copii, indiferent de sex, au sansa de a face la randul lor boala metabolica.
Exemple de boli metabolice care se transmit autozomal-dominant sunt:
- Sindromul Marfan
- Porfiria intermitenta
- Hipercolesterolemia familiala
Transmitere mitocondriala
Foarte rar, anumite boli congenitale metabolice pot sa apara ca urmare a unei mutatii aflate la nivelul ADN-ului din mitocondrii. Mutatia in ADN-ul mitocondrial este transmisa doar de la mama, deoarece ADN-ul mitocondrial este mostenit doar pe calea ovului de la mama.
Exemple de boli congenitale metabolice care se transmit mitocondrial sunt:
- Sindromul Kearns-Sayre
- Sindromul Leigh
Tipuri
Exista peste 1000 de boli congenitale metabolice si alte boli noi continua sa fie descoperite. Acestea sunt grupate frecvent in functie de substratul afectat. Exemple de boli congenitale metabolice sunt:
Boli ale metabolismului glucidelor:
- Boala de tezaurizare glicogenica
- Galactozemia
- Intoleranta ereditara la fructoza
- Boala metabolismului piruvatului
Boli ale metabolismului aminoacizilor (aminoacidopatii):
- Fenilcetonuria
- Boala urinii cu miros de sirop de artar (Maple syrup urine disease - MSUD)
- Homocistinuria
- Tirozinemia
- Hiperglicinemia noncetotica
Boli ale metabolismului acizilor organici (acidemii organice):
- Acidemia metilmalonica
- Acidemia propionica
- Aciduria glutarica
Boli ale oxidarii acizilor grasi:
- Deficit al acyl CoA dehidrogenazei acizilor grasi cu lant scurt (SCAD)
- Deficit al acyl CoA dehidrogenazei acizilor grasi cu lant mediu (MCAD)
- Deficit al acyl CoA dehidrogenazei acizilor grasi cu lant lung (LCAD)
- Deficit al acyl CoA dehidrogenazei acizilor grasi cu lant foarte lung (VLCAD)
Boli ale metabolismului mitocondrial:
- MELAS (miopatie mitocondriala, encefalopatie, acidoza lactica, stroke-like)
- Deficienta de piruvat dehidrogenaza
Boli ale ciclului ureei:
- Deficienta de carbamil fosfat sintetaza
- Deficienta de ornitin transcarbamilaza
- Deficienta de argininosuccinat
Boli peroxizomale:
- Adrenoleucodistrofia
- Sindromul Zellweger
- Condrodistrofia punctata
- Boala Refsum de tip adult
Boli ale caii steroidiene:
- Hiperplazia adrenala congenitala
- Sindromul Smith-Lemli-Opitz
Boli de tezaurizare a lipidelor:
- Boala Tay-Sachs
- Boala Gaucher
- Leucodistrofia metacromatica
Boli ale metabolismului purinelor:
- Sindromul Lesch-Nyhan
Boli de transport:
- Cistinoza
- Hipercolesterolemia
Boli lizozomale:
- Mucopolizaharidoze (MPS)
- Glicoproteinoze
- Sfingolipidoze
- Anomalii combinate
Boli ale metabolismului metalelor:
- Boala Wilson
- Hemocromatoza
- Boala Menkes
Alte boli congenitale de metabolism:
- Hipotiroidism
- Hemoglobinopatii
- Sindromul MELAS (miopatie mitocondriala, encefalopatie, acidoza lactica, stroke-like)
Semne si simptome
Exista un spectru larg de manifestari clinice cu debut la varste diferite. Semnele si simptomele in cazul erorilor innascute de metabolism pot fi nespecifice si foarte variate. De aceea, este nevoie de un index crescut de suspiciune pentru o astfel de afectiune in cadrul diagnosticului diferential.
Unele manifestari comune ale bolilor congenitale metabolice sunt: pierdere in greutate, intarziere de dezvoltare ponderala si crestere sau falimentul cresterii sugarului, lipsa de energie, oboseala marcata, nivel scazut de glucoza in sange (hipoglicemie), nivel crescut de amoniac in sange, acidoza metabolica, afectarea functiei ficatului, hepatomegalie si/sau splenomegalie, varsaturi repetate, diaree, convulsii, retard mental si motor si alte deficite neurologice.
Una dintre cele mai speciale si discutabile manifestari ale tulburarilor congenitale metabolice este prezenta unor mirosuri specifice intalnite intr-o serie de boli. Cateva exemple sunt:
- Miros de zahar ars (sirop de artar): boala urinii cu miros de sirop de artar
- Miros de soarece sau mucegai: fenilcetonuria
- Miros de picioare transpirate sau branza: acidemia izovalerica
- Miros de urina de pisica: malabsorbtia metioninei
- Miros de peste: trimetilaminuria
- Miros de varza: tirozinemia
- Miros de fructe: acidemia metilmalonica si propionica
Simptomele pot sa apara brusc sau pot progresa lent. Simptomele pot fi provocate de anumite alimente, medicamente, deshidratare, boli minore intercurente sau alti factori stresori. In multe afectiuni, simptomele apar dupa cateva saptamani dupa nastere. In cazul altor tulburari congenitale metabolice poate dura cativa ani inainte ca simptomele sa apara.
Diagnostic
Aceste afectiuni sunt congenitale, ceea ce inseamna ca nou-nascutul se naste cu ele. Este foarte important ca diagnosticul de boala congenitala metabolica sa fie pus in timp util, ceea ce frecvent inseamna in primele zile de viata ale nou-nascutului. Exista erori innascute de metabolism cu debut tardiv, in perioada copilariei sau adolescentei, insa sunt cazuri rare. Multi dintre copiii care se nasc cu boli metabolice arata normal si sunt sanatosi la nastere.
Un numar considerabil de boli congenitale metabolice pot fi diagnosticate prin efectuarea de rutina a testului de screening metabolic neonatal. Altele sunt identificate numai dupa ce copilul sau adultul prezinta simptome sugestive pentru o boala metabolica. In multe cazuri sunt necesare teste biochimice si moleculare sofisticate pentru stabilirea unui diagnostic precis.
Daca testul screening este pozitiv sau medicul neonatolog sau pediatru suspicioneaza o boala congenitala metabolica, este important ca parintii sa fie trimisi catre un spital sau centru de referinta cu experienta in bolile congenitale metabolice, pentru a creste sansa de diagnostic corect. Confirmarea diagnosticului permite aprecierea prognosticul bolii si stabilirea masurilor de tratament pentru ameliorarea calitatii vietii copilului.
In Europa exista astfel de centre de referinta („Centru de Metabolism”) dedicate parintilor si copiilor diagnosticati cu boli congenitale metabolice. In Romania, in anul 2015, Ministerul Sanatatii a anuntat ca a inceput reorganizarea „Interventiei de screening neonatal, confirmarea diagnosticului si aplicarea dietei specifice pentru fenilcetonurie si hipotiroidism congenital” din cadrul Programului national de sanatate a femeii si copilului. Desi exista unele centre, pentru parinti nu intotdeauna este usor sa aiba acces la expertiza si servicii medicale.
Studiile au evidentiat ca diagnosticul erorilor innascute de metabolism este important din urmatoarele motive:
- Unele boli congenitale metabolice (ca de exemplu, fenilcetonuria) beneficiaza de tratament specific, iar copiii cu aceste afectiuni au sanse crescute de supravetuire;
- Diagnosticul tardiv cauzeaza sechele ireversibile neurologice si la nivelul altor organe;
- Pentru parinti si rude diagnosticul este necesar pentru sfatul genetic;
- Nasterea unui copil bolnav poate fi prevenita prin contraceptie;
Cheia pentru diagnosticarea corecta a tulburarilor congenitale metabolice este coordonarea intre diferitele specialitati medicale. In functie de tipul si severitatea bolii, precum si de varsta pacientului, echipa de medici include specialisti in pediatrie cu experienta in boli innascute de metabolism, neuropediatrie, endocrinologie, genetica medicala si alte specialitati medicale.
Diagnostic antenatal
In tarile dezvoltate economic este posibil diagnosticul prenatal al unora dintre bolile metabolice ereditare (ca de exemplu, fenilcetonuria sau lipidoze) prin demonstrarea defectului enzimatic primar in tesutul fetal si prin evidentierea acumularii metabolitilor in lichidul amniotic sau in celulele fetale.
Diagnostic la nastere - screening metabolic neonatal
Majoritatea bolilor congenitale metabolice mai frecvente sau importante sunt diagnosticate la screening-ul neonatal. Screening-ul metabolic neonatal a fost realizat pentru prima data in anul 1961 de catre microbiologul american Robert Guthrie pentru diagnosticul fenilcetonuriei si a fost extins ulterior la un grup din ce in ce mai mare de boli congenitale metabolice si afectiuni endocrine.
„Niciun copil nu ar trebui sa moara sau sa sufere dizabilitati atata timp cat un test simplu de sange poate preveni asta.” - a subliniat importanta screeningului metabolic la nou-nascut Dr. Robert Guthrie.
Scopul screeningului metabolic neonatal este de a obtine un diagnostic precoce. Este un test simplu care presupune doar o picatura de sange recoltata din calcaiul copilului, pe o hartie speciala. Testul ar trebui sa fie facut inainte ca nou-nascutul sa paraseasca maternitatea, la 48-72 de ore de viata, insa nu mai devreme de 24 de ore, deoarece anumite teste, cum ar fi cel pentru fenilcetonurie, pot sa nu fie sensibile daca sunt efectuate prea devreme.
In situatia unui rezultat pozitiv este necesar sa se stabileasca un diagnostic de certitudine. In acest caz, medicul neonatolog sau pediatru va solicita un consult la un specialist cu experienta ampla in boli metabolice sau genetice pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului. Copiii vor fi urmariti in continuare de o echipa medicala specializata in astfel de afectiuni. Tratamentul inceput cat mai precoce poate influenta pozitiv evolutia si prognosticul.
Laboratorul Regina Maria foloseste o tehnologie de screening metabolic neonatal moderna - spectrometria de masa - care permite screeningul unui numar de 50 de afectiuni dintr-o singura picatura de sange. Metoda spectrometriei de masa in tandem (MS/MS), introdusa in anul 1995 in Europa si Statele Unite pentru screeningul neonatal, este foarte rapida si precisa si analizeaza metabolitii intermediari.
Tratament
Tratamentul specific al bolii congenitale metabolice trebuie inceput de indata ce s-a pus un diagnostic cert. Ideal, terapia trebuie initiata inainte de aparitia dizabilitatilor ireversibile.
Defectul genetic esential care provoaca afectiunea nu poate fi corectat cu tehnologia actuala (terapie genica). In schimb, tratamentul incearca sa rezolve rezultatele inadecvate ale metabolismului alterat. In cele mai multe cazuri, tratamentul consta dintr-o dieta speciala. Medicatia poate fi necesara in anumite situatii.
Tratamentul pacientilor cu erori innascute de metabolism trebuie sa fie specific bolii si pacientului si va fi continuat de obicei pe toata durata vietii. Copilul trebuie sa fie supravegheat medical de rutina pe termen lung.
Copilul cu boala congenitala metabolica trebuie sa fie ingrijit intr-un centru de referinta („Centru de metabolism”). Astfel de pacienti se pot decompensa rapid si sever, putand evolua catre deces, si necesita spitalizare si uneori suport al functiilor vitale. In timpul acestor urgente, tratamentul se concentreaza pe ingrijirea de urgenta si pe imbunatatirea functiei organelor. Parintii sunt antrenati sa aplice masuri de resuscitare daca este necesar. Uneori, dupa o criza metabolica pot sa ramana sechele. La internare, parintii trebuie sa prezinte personalului din spital o scrisoare medicala de la medicul curant al copilului. De asemenea, este foarte importanta colaborarea dintre medicii din spital si medicul specialist in metabolism pe perioada internarii. In situatiile mai putin grave, parintii pot aplica acasa dieta de urgenta.
Se recomanda respectarea stricta a regimului alimentar si medicamentos. Parintii sunt instruiti sa aplice protocolul de tratament elaborat de specialistul in bolile congenitale metabolice. De asemenea, aplicarea imediata a tratamentului de indata ce apar simptomele unei decompensari si recunoasterea ca aceasta poate fi declansata de anumiti factori stresori cum sunt bolile intercurente, traumatismele, interventiile chirurgicale si modificarile dietei, sunt esentiale pentru evitarea decompensarii metabolice.
Tratamentul pentru tulburarile congenitale metabolice urmeaza cateva principii generale:
- Reducerea sau eliminarea aportului oricarui aliment sau medicament care nu poate fi metabolizat corespunzator.
- Inlocuirea enzimei sau altor substante chimice care lipsesc sau sunt inactive, pentru a restabili metabolismul cat mai aproape de normal.
- Indepartarea deseurilor toxice metabolice care se acumuleaza.
Tratamentul poate include masuri precum:
- Diete speciale restrictive cu limitarea aportului de compusi toxici potentiali: ca de exemplu, restrictia de fenilalanina in fenilcetonurie, de aminoacizi cu lant ramificat in boala urinii cu miros de sirop de artar sau de galactoza in galactozemie.
- Suplimentarea produsului deficient: ca de exemplu, arginina in boala ciclului ureei sau hormoni in hipotiroidismul congenital.
- Stimularea unei cai metabolice alternative: ca de exemplu, administrarea de carnitina in acidemiile organice sau penicilamina in Boala Wilson.
- Suplimentarea unui cofactor vitaminic pentru stimularea activitatii enzimei reziduale: ca de exemplu, administrarea de biotina in deficienta multipla de carboxilaze sau de piridoxina in homocistinurie.
- Transplant de tesut sau organ care contine enzima deficitara: ca de exemplu, transplantul de ficat in tirozinemie sau boala de tezaurizare glicogenica.
Dieta in bolile congenitale metabolice
Pentru multe din tulburarile congenitale metabolice nu exista un tratament specific, astfel incat nutritia este cel mai util instrument in tratarea acestora. De altfel, cele mai multe boli metabolice rare au dieta ca unic tratament.
In Ponderas Academic Hospital, specialistul in nutritie Nicoleta Petcu ofera consultanta nutritionala pentru bolile metabolice rare la copii. Dna. Nicoleta Petcu este farmacist primar, consultant nutritionist si specialist in nutritie si siguranta alimentara, specializari obtinute in cadrul UMF Carol Davila Bucuresti. Are experienta clinica ampla in nutritia pediatrica si nutritia in bolile congenitale metabolice. De asemenea, a efectuat activitate de cercetare in domeniul bolilor metabolice rare si activitate de voluntariat la Institutul National pentru Sanatatea Mamei si Copilului “Alessandrescu-Rusescu” din Bucuresti, in cadrul Programului National de Boli Rare.
Terapia nutritionala consta in alimente medicale speciale si suplimente alimentare la care se adauga modificarea dietei pentru a exclude nutrientii care nu pot fi metabolizati in boala respectiva. Utilizarea alimentelor medicale si/sau a suplimentelor alimentare previne decesul, dizabilitatile cognitive si alte efecte adverse asupra sanatatii.
Doua tipuri de alimente medicale sunt utilizate in tratamentul erorilor innascute de metabolism:
- Un tip indeplineste majoritatea cerintelor nutritionale, excluzand in acelasi timp nutrientul specific bolii care nu poate fi metabolizat.
- Al doilea tip include produse modificate pentru a avea un continut scazut de proteine si sunt utilizate in dietele naturale cu continut limitat de proteine pentru a oferi energie si varietate in dieta (de exemplu, faina, cereale si produse de patiserie modificata special si inlocuitori de carne si branza, paste si orez).
Exemple de diete restrictive:
- Dieta in fenilcetonurie consta in limitarea consumului de alimente care contin proteine, deoarece acestea sunt o sursa de fenilalanina. In acest fel, nivelul din sange al fenilalaninei poate fi mentinut in intervalul recomandat pentru fiecare categorie de varsta. De asemenea, vor consuma alimente special modificate cu un continut foarte scazut de proteine (< 0,5%), care inlocuiesc alimentele consumate frecvent precum pastele, orezul si painea.
- Dieta din anumite tulburari ale metabolismului carbohidratilor, cum sunt deficienta trasportorului de glucoza GLUT1 si galactozemia, consta dintr-o dieta restrictiva in zaharuri: reducerea consumului de carbohidrati in general pentru primul tip de boala, respectiv de galactoza (un carbohidrat care se gaseste in lapte si derivatele din lapte) pentru cea de-a doua boala. Aceasta restrictie trebuie mentinuta pe viata.
- Dieta din bolile metabolismului acizilor grasi (lipide) consta in restrictionarea aportul de grasimi. In acelasi timp, trebuie asigurat un aport caloric zilnic suficient prin suplimentare cu acizi grasi cu lant mediu.
Prognostic
Prognosticul depinde de o serie de factori, cum ar fi: severitatea bolii, capacitatea de a diagnostica boala precoce, disponibilitatea unor optiuni de tratament adecvate si inceperea tratamentului cat mai curand posibil. In functie de acesti factori, unele boli congenitale metabolice au un prognostic mai bun decat altele. Desi multi copii pot avea o viata lunga, multi pot dezvolta progresiv o serie de complicatii, ca de exemplu deficite neurologice si dizabilitati, cum este retardul mental.
Preventie
Pacientii care au fost diagnosticati cu o boala congenitala metabolica si care doresc sa aiba copii trebuie sa discute cu un medic genetician. Acesta ii va ajuta sa inteleaga care sunt riscurile transmiterii bolii la copii.
Resurse utile pentru parinti
Pentru unele din bolile metabolice rare exista grupuri profesionale si de suport al famiilor copiilor cu aceste afectiuni. Exemple sunt:
- Alianta Nationala pentru Boli Rare din Romania (ANBRaRo)
- Asociatia Gaucher Romania
- Asociatia copiilor cu boli mitocondriale - Comunitatea parintilor din Romania
Consultant: Nicoleta Petcu, farmacist primar, consultant nutritionist si specialist in nutritie si siguranta alimentara
Surse de informatie:
- www.rjp.com.ro
- www.snpcar.ro
- www.webmd.com
- www.clinicbarcelona.org
- www.my.clevelandclinic.org
- www.msdmanuals.com
- www.genome.gov
- www.emedicine.medscape.com
- www.mayoclinic.org
- www.ms.ro