Hiperplazia congenitala a suprarenalelor

Termenii care definesc hiperplazia congenitala de suprarenale prin deficit de 21-hidroxilaza:

Congenital inseamna ca boala este prezenta la nastere

Suprarenale se refera la glandele suprarenale situate in partea superioara a rinichilor. Aceste glande produc 3 hormoni importanti pentru functionarea organismului:

• Cortizol - hormonul care regleaza raspunsul la boala sau stres, cu rol in controlul tensiunii arteriale, concentratiei de glucoza din sange si activitatea sistemului imun
• Aldosteron - hormonul care retine sarea, cu rol in reglarea cantitatii de sare si lichide din organism
• Androgeni - hormoni implicati in dezvoltarea sexuala (ca de exemplu, testosteron, hormonul sexual masculin)

21-hidroxilaza (21-OH) este o enzima pe care glandele suprarenale o folosesc pentru producerea hormonilor cortizol si aldosteron. Cand 21-hidroxilaza lipseste, nu se mai formeaza acesti hormoni si apare un dezechilibru hormonal. In plus, substantele care ar fi fost utilizate pentru a forma acesti hormoni se acumuleaza in glandele suprarenale si sunt transformate in androgeni. Excesul de productie de androgeni duce la anomalii de dezvoltare sexuala.

Hiperplazie - este termenul medical pentru cresterea in exces a unui organ sau tesut. In deficitul de 21-hidroxilaza, glandele suprarenale cresc mai mari pe masura ce incearca sa compenseze hormonii care nu se formeaza suficient

Hiperplazia congenitala a suprarenalelor prin deficit de 21-hidroxilaza este o boala genetica determinata de mutatii la nivelul genei CYP21A2.

Transmitere genetica

Toate formele de boala sunt transmise autozomal recesiv (AR). Bolile genetice recesive apar atunci cand copilul mosteneste cate o gena anormala de la fiecare parinte. Cand copilul primeste o gena normala si o gena anormala pentru boala, va fi purtator al bolii si nu va prezenta simptome.

• Riscul ca doi parinti purtatori sa transmita amandoi gena anormala si, prin urmare, sa aiba un copil afectat este de 25% la fiecare sarcina
• Riscul de a avea un copil care este purtator este de 50% la fiecare sarcina
• Riscul ca un copil sa primeasca gene normale de la ambii parinti este de 25% la fiecare sarcina
• Riscul este acelasi pentru baieti si fete

Gradul in care diferitele tipuri de mutatii ale genei CYP21A2 afecteaza activitatea enzimei 21-hidroxilaza este strans corelat cu forma si severitatea bolii. Exista doua forme de deficit de 21-hidroxilaza:

Clasica – forma cea mai severa, insa mai putin frecventa. Este frecvent diagnosticata la nou-nascut. Exista 2 subtipuri:

• Forma cu pierdere de sare. Reprezinta 75% din forma clasica de boala si este cea mai severa. Acesti pacienti au mutatii CYP21A2 care determina o enzima complet nefunctionala. Glandele suprarenale nu pot produce cortizol si nici aldosteron, ceea ce duce la un dezechilibru hidro-electrolitic care, daca nu e tratat adecvat, poate fi amenintator de viata. In acelasi timp, se produc in exces hormoni androgeni.
• Forma simpla virilizanta. Reprezinta 25% din forma clasica de boala si este mai putin severa. In acest caz mutatiile CYP21A2 permit producerea unei cantitati scazute de enzima functionala. Se produce suficient aldosteron, insa nu si cortizol. Exista, de asemenea, androgeni in exces, dar in cantitate mai mica decat in forma cu pierdere de sare.

Non-clasica - este forma mai putin severa si cea mai frecventa de boala. Mutatiile CYP21A2 duc la producerea unor cantitati reduse de enzima, dar intr-o cantitate mult mai mare decat in oricare dintre celelalte tipuri. Se mai numeste si forma cu debut tardiv, manifestandu-se in copilarie sau la adultul tanar, si nu este amenintatoare de viata. Glandele suprarenale produc cantitati normale sau aproape normale de cortizol si aldosteron, insa sintetizeaza in exces androgeni.

Forma clasica are o incidenta de 1 la 5000-15000 nou-nascuti vii, in timp ce forma non-clasica de 1 la 1000.

Semnele si simptomele variaza in functie de nivelul deficitului enzimei 21-hidroxilaza.

Forma clasica simpla virilizanta

Se caracterizeaza cu producerea in exces de hormoni androgeni:

• La nou-nascutii de sex feminin se observa la nastere grade variate de masculinizare a organelor genitale externe (de la marirea clitorisului pana la dezvoltarea completa a organelor genitale externe de tip masculin). Acest aspect face dificila stabilirea sexului la nastere. Acesti copii sunt genetic de sex feminin (XX) si au organe reproductive interne normale
• Nou-nascutii de sex masculin au organe genitale normale. Boala poate trece neobservata daca nu se face screeningul metabolic
• Ulterior, copiii vor avea pubertate precoce cu aparitia parului pubian la o varsta timpurie, crestere rapida in inaltime, insa cu o talie mai mica decat media la varsta adulta (prin inchiderea prematura a cartilajelor de crestere la nivelul oaselor), infertilitate

Atat fetele, cat si baietii cu forma clasica de boala pot fi afectati de absenta cortizolului, aldosteronului sau ambilor hormoni. Copiii cu aceasta forma de boala pot dezvolta „criza adrenala” sau insuficienta corticosuprarenaliana acuta, o conditie amenintatoare de viata care necesita tratament imediat. Se manifesta prin:

• Diaree
• Varsaturi
• Deshidratare severa
• Hipotensiune arteriala
• Hipoglicemie
• Soc amenintator de viata

Forma non-clasica cu debut-tardiv

Nu exista simptome sau semne la nastere si nu poate fi identificata prin screeningul metabolic al nou-nascutului.

Se caracterizeaza prin producerea in exces de hormoni androgeni care se manifesta astfel:

Fetele adolescente si tinerele femei vor avea organe genitale normale la nastere, dar mai tarziu in viata, pot manifesta:

• Menstruatii neregulate sau absente
• Caracteristici masculine, cum ar fi parul facial si la nivelul corpului in exces, o voce mai groasa
• Acnee severa
• Forma non-clasica este considerata o cauza secundara a sindromului ovarelor polichistice

Atat la femei, cat si la barbati, semnele formei non-clasice pot include, de asemenea:

• Aparitia timpurie a parului pubian
• Crestere rapida in inaltime in timpul copilariei, o varsta osoasa avansata si o inaltime finala mai mica anticipata

Nou-nascut

Exista tari unde screeningul metabolic se face obligatoriu la nastere. Testul identifica forma clasica de deficit de 21-hidroxilaza, insa nu si forma non-clasica. In Romania, testul poate fi facut la cererea parintilor, inainte de externarea nou-nascutului din maternitate. Descoperirea timpurie permite interventia precoce care va avea un rol esential in prevenirea problemelor de sanatate si dezvoltare, ceea ce va permite copilului sa aiba o viata normala.

Copii mai mari si adultii

• Examen fizic. Daca medicul suspecteaza hiperplazia congenitala de suprarenale pe baza examenului fizic si a simptomelor, urmatorul pas este confirmarea diagnosticului cu teste de sange si urina
• Analize de sange si urina. Aceste teste evalueaza concentratia anormala de hormoni produsi de glandele suprarenale
• Testarea genetica. La copiii mai mari si adultii tineri, pot fi necesare teste genetice pentru a identifica mutatii ale genei CYP21A2
• Testarea pentru a determina sexul copilului. La sugarii de sex feminin care au organe genitale ambigue sau atipice, se pot face teste pentru a analiza cromozomii pentru a identifica sexul genetic (XX sau XY). De asemenea, ecografia pelvina identifica prezenta organelor interne reproductive feminine, cum ar fi uterul si ovarele

Tratamentul hiperplaziei congenitale a suprarenalelor variaza foarte mult in functie de forma de boala si de severitate. Desi nu exista vindecare, sindromul adrenogenital poate fi tratat eficient.

Tratamentul formei clasice incepe imediat dupa nastere si este necesar pe tot parcursul vietii pacientului. Tratamentul este individualizat si este efectuat de catre medici cu experienta in aceasta boala. Pacientii sunt ingrijiti de catre o echipa multidisciplinara din care fac parte: medici specialisti endocrinologi,  pediatri, chirurgi urologi si ginecologici (pentru fete), psihologi si geneticieni. Pacientii cu forma clasica de boala pot avea vieti normale, satisfacatoare.

In functie de simptome, pacientii cu forma non-clasica pot sa nu aiba nevoie de tratament.

Medicamente

Scopul este de a reduce nivelul in exces al hormonilor androgeni si de a inlocui hormonii absenti (cortizol si/sau aldosteron). In cazul formei clasice, pacientii vor face tratament pe toata durata vietii lor. In conditii de boala sau de stres, ca de exmplu in cazul unei interventii chirurgicale, se va creste doza de medicamente sau se va schimba schema de tratament.

Chirurgie reconstructiva

La fetele cu organe genitale ambigue, medicul poate recomanda chirurgia genitala reconstructiva. Acest tip de interventie este recomandat sa se faca cand copilul este la o varsta mica. Cu toate acestea, unii parinti aleg sa astepte pana cand copilul lor este suficient de mare pentru a intelege riscurile si/sau pentru a-si alege propriul gen.

Nu exista o modalitate prin care sa poata fi prevenita hiperplazia congenitala a suprarenalelor. Daca intentionezi sa-ti intemeiezi o familie si esti la risc de a avea un copil cu aceasta boala, consilierea genetica iti ofera informatii despre posibilitatea transmiterii afectiunii copilului.

Surse de informatie:

Congenital adrenal hyperplasia www.mayoclinic.org
Congenital adrenal hyperplasia www.rarediseases.org
21-hydroxylase deficiency www.medlineplus.gov  
Congenital adrenal hyperplasia www.chop.edu
Corelatii genotip-fenotip la pacientii cu hiperplazie adrenala congenitala prin deficit de 21-hidroxilaza www.rjmp.com.ro